Как исправить микробиом кишечника

Дата последнего обновления: 18.02.2023

Среднее время прочтения: 10 минут

Мир бактерий, вирусов, грибов и простейших, обитающих внутри и/ или на коже человека, называют микробиотой, а совокупность их генов — микробиомом^1,2. Оба названия пришли на смену привычному многим термину «микрофлора». Он считается устаревшим, поскольку «флора» относится к миру растений, а не микробов¹.

Основатель учения о микробиоте и лауреат Нобелевской премии И.И. Мечников писал: «Многочисленные ассоциации микробов, населяющих кишечник человека, в значительной мере определяют его духовное и физическое здоровье»⁵. Спустя десятилетия его мысль была доказана. О том, что такое здоровый микробиом кишечника и как улучшить его состав — расскажем в статье.

Функции микробиома (микробиоты) кишечника

В организме здорового человека все микроорганизмы мирно сосуществуют, а микробиом кишечника даже называют «виртуальным» органом — так много ключевых ролей он играет в бесперебойной повседневной работе нашего тела^3,4.

Многие микроорганизмы передаются детям через материнское молоко и продолжают заселять тело до зрелого возраста (20-25 лет)⁷. В кишечнике взрослого живут от 100 до 400 триллионов микроорганизмов. Все они образуют настоящий физический барьер длиной более 7 метров между слизистой кишечника и внешней средой. Каждый участок желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) населяет особая микробиота. Количество бактерий постепенно увеличивается от желудка до тонкого кишечника, а больше всего их обитает в толстой кишке⁶.

Микробиом кишечника выполняет множество функций⁸:

• защищает от кишечных инфекций, в том числе за счет участия в иммунном ответе;
• вырабатывает витамины;
• участвует во всасывании минералов;
• активирует ферменты в тонкой и толстой кишке;
• регулирует перистальтику (волнообразные сокращения) кишечника и регулярность стула.

Кишечные бактерии — это настоящая «фабрика» по производству многих важных для организма веществ, таких как жирные кислоты и нейрогормоны, или посредники передачи нервного импульса. Между кишечником и мозгом есть прямая и двусторонняя связь, называемая осью «мозг-кишечник». Микробиота участвует в этой оси, она вырабатывает те же нейрогормоны, которые образуются в головном мозге^6,11. Среди них: гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), защищающая мозг от перевозбуждения, норадреналин — регулятор дыхания и артериального давления, дофамин, который управляет нашими движениями и памятью, мелатонин — гормон сна, а главное — серотонин^6,11.

Вернуться к началу

Плохие и хорошие бактерии микробиома кишечника

У здорового взрослого человека микробиом кишечника — это стабильное сообщество микроорганизмов, которые хорошо приспособились к взаимному соседству⁷. Вся экосистема состоит как из полезных, так и из потенциально вредных обитателей. Некоторые находятся в симбиотических отношениях с «хозяином» — то есть приносят пользу организму человека и сами получают возможность питаться⁴. Главные участники симбиоза — бифидобактерии и лактобактерии⁵. Но большая часть представителей микробного сообщества относится к организму «умеренно дружелюбно», поэтому их называют условно-патогенными⁴. Яркие представители этой «касты» — бактероидеты и фирмикуты, которые составляют более 90% кишечных микробов⁶. Эти бактерии при удобном для них случае могут вызвать болезнь⁴.

В кишечнике здорового человека есть три группы микроогранизмов⁵:

• Постоянные обитатели (90%)⁵ — эта группа включает бактерии, предпочитающие безвоздушные условия, такие как бифидобактерии, бактероиды, непатогенные клостридии¹³. Состав постоянных обитателей может отличаться у людей, которые живут в разных странах, экологических условиях или питаются по-разному⁷.
• Непостоянные (10%) — дополнительная группа бактерий, в которую входят лактобактерии, кишечная палочка, энтерококки и другие.
• Остаточные, или «случайные» (менее 1%) — эти микроорганизмы настроены агрессивно по отношению к человеку. Разные стафилококки, клостридии и другие патогены недолго задерживаются в кишечнике при условии, что состав микробиоты в норме.

Если постоянных полезных бактерий становится меньше, а условно-патогенных — больше, развивается состояние, известное как дисбактериоз⁵.

Вернуться к началу

Нарушение микробиома кишечника

Поскольку микробиота влияет на весь организм, то дисбактериоз может способствовать развитию разных заболеваний. С другой стороны, хронические заболевания могут привести к дисбактериозу².

Баланс микробиома кишечника часто нарушается из-за^1,5:

• приема лекарств, особенно антибиотиков, гормонов, препаратов для химиотерапии;
• операций на органах пищеварения;
• перенесенных кишечных инфекций;
• неправильного питания, например, дефицита пищевых волокон;
• стрессов;
• пищевой аллергии.

Как проявляется дисбаланс микробиома кишечника?

Характерных только для дисбактериоза (дисбиоза) проявлений нет, но раньше всех о проблемах с микробиотой сигнализирует кишечник — вздутием, распиранием, урчанием, болью в животе, запором или диареей⁸. Поэтому если вы заметили у себя эти симптомы, обратитесь к врачу-терапевту или гастроэнтерологу — он поможет разобраться в симптомах и назначит лечение.

У людей с нарушенной микробиотой врачи нередко обнаруживают синдром раздраженного кишечника (СРК), проще говоря, «медвежий стул». Оказывается, при СРК бактерии из толстой кишки «мигрируют» в тонкую, где в норме очень мало микроорганизмов^2,20. На этом фоне нарушается двигательная активность тонкой кишки и ее взаимосвязь с нервной системой. При нервном напряжении из-за чрезмерно активного сокращения тонкой кишки пища удаляется из нее быстрее, чем обычно. А плохо переваренные пищевые массы вызывают диарею при СРК¹³.

Вернуться к началу

Проверка микробиома

Диагностировать дисбактериоз только по симптомам — неверно. Еще более ошибочно — начинать восстанавливать микробиом, не зная, каких бактерий в нем стало больше, а каких меньше⁵.

Дисбактериоз — это диагноз, который нужно подтвердить лабораторными анализами. Для оценки микробиома кишечника врачи используют⁵:

• Исследование кала (бактериологическое) — чтобы определить количество разных микроорганизмов.
• Дыхательные тесты — определяют обнаружить продукты жизнедеятельности бактерий в выдыхаемом воздухе.
• Эндоскопию — для сбора материала из тонкой кишки с помощью тонкой трубки с камерой (эндоскопа).

Разобраться в такой разной и объемной информации — непростая задача⁶, поэтому, какой метод диагностики необходим, определит врач.

Восстановление микробиома кишечника

При дисбактериозе нужен комплексный подход. Выбор схемы лечения зависит от степени нарушения, состава бактерий и беспокоящих симптомов⁵. Как правило, начинают с диеты.

Какое питание может улучшить микробиом кишечника ?

От диеты зависит, какие виды микроорганизмов живут в толстой кишке. Правильное питание создает уникальный микробиом каждого человека³ и поддерживает его здоровый состав.

Чтобы несильно «подкармливать» вредные бактерии, желательно есть меньше мяса и жирной пищи. Этот «западный» тип питания нарушает защитный барьер толстой кишки, а бактерии «переключаются» на питание белками. Но при этом они выделяют в ответ не полезные организму компоненты, а токсины⁷.

Среди нежелательных диет также самые «модные»^3,10,12:

• веганство;
• сыроедение;
• безглютеновые;
• диеты с низким содержанием FODMAPs (для профилактики обострения синдрома раздраженного кишечника).

Обсудите диету с врачом. Если из-за каких-то продуктов у вас начинается понос, не спешите полностью исключать их из своего рациона. В вашем меню обязательно должны быть фрукты, овощи, бобовые, грибы, фисташки, цельное молоко и йогурты, выпечку из пшеничной и ржаной муки¹⁰. Они содержат много клетчатки, или пищевых волокон, которые улучшают состав микробиома кишечника³.

Как улучшить состав микробиома пре- и пробиотиками?

Если изменений рациона оказалось недостаточным, врачи рекомендуют принимать, пробиотики и/или пребиотики⁸:

• Пробиотики — это живые бактерии, которые заселяют кишечник и улучшают здоровье организма-хозяина⁸. Пробиотики включают в продукты  питания, пищевые добавки или принимают в виде лекарств. Большинство пробиотических добавок готовят на основе лактобактерий и бифидобактерий³.
• Пребиотики — это вещества, которые плохо перевариваются пищеварительными ферментами, но зато «кормят» разные группы полезных бактерий. В отличие от пробиотиков, большинство пребиотиков — это пищевые добавки в крупах, шоколаде, макаронах, вермишели и молочных продуктах⁸.

Лечение дисбаланса микробиома кишечника

Баланс микробиома восстанавливается не сразу, нужно время, чтобы полезные бактерии размножились и перестали быть в меньшинстве. В течение этого времени человека могут продолжать беспокоить неприятные симптомы дисбактериоза. Тогда врач рекомендует симптоматическое лечение разными препаратами⁵.

Для облегчения симптомов диареи используется лоперамид — действующее вещество Имодиум® Экспресс. Связываясь с особыми рецепторами в стенке кишечника, препарат снижает перистальтику⁹. В результате работа кишечника замедляется, и диарея уменьшается. Еще одно действие лоперамида связано с повышением тонуса анального сфинктера — благодаря этому предупреждается недержание каловых масс. Имодиум® Экспресс — таблетки-лиофилизат, которые быстро растворяются на языке и не требуют запивания водой⁹. Если вы заметили в кале кровь или у вас понос на фоне высокой температуры — не принимайте лоперамид до консультации с врачом⁹.

Целый мир уникальных микроорганизмов создает микробиом взрослого человека, который стоит на страже здоровья организма-хозяина от рождения до старости⁷. Правильное питание и образ жизни помогают поддерживать здоровье микробиома кишечника³. Но разные расстройства, например диарея, могут сигнализировать о нарушении «идиллии» между микробиотой и вашим организмом. Подробнее об этих сигналах читайте в статье «Дисбактериоз кишечника».

Информация в данной статье носит справочный характер и не заменяет профессиональной консультации врача. Для постановки диагноза и назначения лечения обратитесь к квалифицированному специалисту.

Вернуться к началу

Питание для кишечной микрофлоры

ДИЕТА И КИШЕЧНЫЙ МИКРОБИОМ

ВЫ — ТО, ЧТО ВЫ ЕДИТЕ: ДИЕТА, ЗДОРОВЬЕ И МИКРОБИОТА КИШЕЧИКА

Niv Zmora, Jotham Suez & Eran Elinav.

You are what you eat: diet, health and the gut microbiota.

Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology volume 16, pages 35–56 (2019)

СОДЕРЖАНИЕ:

Ключевые моменты:

• Распространенные многофакторные заболевания как в промышленно развитых, так и в развивающихся странах часто связаны с питанием, однако современные подходы к питанию, направленные на их лечение и профилактику, имеют ограниченную эффективность.
• Содержание и количество пищи играют важную роль в формировании состава и функции микробиоты человека.
• Сложные взаимодействия между питательными веществами и микроорганизмами диктуют благоприятные или неблагоприятные результаты для здоровья хозяина.
• Противоречивые отчеты выделяют несколько питательных веществ, метаболитов и микроорганизмов как полезных, так и вредных для здоровья хозяина, что может быть обусловлено методологическими различиями между исследованиями и межиндивидуальными вариациями.
• Персонализированное питание — это новый подход, основанный на данных, который потенциально позволяет использовать диеты, адаптированные к индивидуальным особенностям в различных клинических контекстах.

Вступление

Последнее десятилетие ознаменовалось взрывом исследований, посвященных триллионам аборигенных микроорганизмов, обитающих внутри и по всему организму человека, в совокупности называемых микробиотой, и их взаимодействию с эукариотическим хозяином. Эти ранее игнорировавшиеся прокариотические члены «человеческого голобионта» были признаны обеспечивающими важнейшие функции для физиологии хозяина, включая его метаболизм, иммунитет и нейрональное развитие, в то время как аберрации в их конфигурации или функции, как предполагалось, вносят вклад в состояние болезни. Примечательно, что в отличие от генома хозяина, микробиом проявляет большую пластичность и может легко приспосабливаться к большому разнообразию внешних и внутренних стимулов. Из этих факторов окружающей среды диета является ключевым детерминантом сборки кишечных бактерий и генов, что делает ее потенциально привлекательной мишенью для манипуляций.

Питание человека оказывает глубокое влияние на здоровье как отдельных людей, так и всего населения. Таким образом, исследования в области питания занимают центральное место в медицинской, экономической, культурной и социальной областях. Концепция «пусть пища будет твоим лекарством» была придумана Гиппократом более 2000 лет назад, и организации здравоохранения во всем мире стремятся установить стандарты «здорового питания», которые определяют рекомендуемое потребление микроэлементов, макроэлементов и общее количество калорий. ВОЗ выпустила диетические рекомендации по здоровому управлению весом, однако ожирение и сопутствующие ему заболевания продолжают представлять собой пандемию, причем заболеваемость растет как среди взрослых, так и среди детей³. Хотя многие стратегии снижения веса эффективны в краткосрочной перспективе, большинство сидящих на диете восстанавливают большую часть или весь свой предыдущий вес в течение промежуточного или долгосрочного периода. Кроме того, диетические рекомендации, предназначенные для борьбы с IBD^6,7, IBS⁸, аутоиммунными болезнями⁹ и раком^10,11, часто основаны на неубедительных, противоречивых или несуществующих медицинских данных. Заметный разрыв между большим объемом исследований и отсутствием эффективных или окончательных руководящих принципов является главным источником путаницы и разочарования среди диет, которые привели к возникновению потенциально проблемных тенденций в питании и неподдерживаемых практик.

Очевидная взаимосвязь между диетой и микробиотой и их коллективным воздействием на хозяина, которая только сейчас начинает расшифровываться, может примирить некоторые несоответствия, которые беспокоили исследователей в области питания, и может объяснить некоторые ранее непонятные различия, возникающие в ответ на диету, иногда наблюдаемые в явно сходных условиях. В этом обзоре мы попытаемся распутать некоторые аспекты этой трехсторонней перекрестной связи диета–микробиота–хозяин, обсудив каждый аспект отдельно и, следовательно, попытаться собрать значимые и применимые выводы, которые могли бы иметь прямые трансляционные последствия. Благодаря обширному объему литературы основное внимание в этом обзоре уделяется бактериальному компоненту микробиоты; роль вирома, микома и простейших кратко иллюстрируется (вставка 1 и вставка 2).

Вставка 1. Диета и грибы, вирусы и археи

Увлекательный, но в значительной степени неисследованный аспект взаимодействия диета-микробиом-хозяин связан с его небактериальными членами — вирусами, грибами, археями, простейшими и многоклеточными паразитами — и сложной сетью взаимозависимостей между царствами в кишечной микробиоте. Хотя большинство данных накоплено по домашнему скоту и другим животным^271,272, было выявлено несколько связей между долгосрочным и краткосрочным рационом питания и грибами или археями в кишечнике человека²⁷³. Коммуникация между этими царствами может происходить через хозяина посредством мальабсорбции, воспаления или кровотечения или через синтрофизм, в результате чего отходы одного микроорганизма питают другой; например, дрожжевой маннан может быть использован бактерией Bacteroides thetaiotaomicron²⁷⁴.

Вироме человека демонстрирует высокую степень внутриличностной стабильности с течением времени²⁷⁵. Мелкомасштабные исследования на людях показали, что отклонения от типичной программы развития вирома могут быть связаны с недоеданием в неонатальной жизни65 и что человеческий Виром может изменяться после изменения содержания в рационе пищевых жиров, сахара и клетчатки²⁷⁶. Другое исследование на мышах показало, что эти изменения более выражены в ассоциированном со слизистой оболочкой вироме, чем в люминальном (просветном) вироме²⁷⁷. Пищевая недостаточность может оказывать избирательное давление на членов вирома, чтобы непосредственно воздействовать на хозяина; например, дефицит селена вызвал эволюцию генома у авирулентного штамма вируса Коксаки (Coxsackievirus), что позволило ему вызвать миокардит у мышей²⁷⁸. Кроме того, диетическая модуляция вирусного репертуара может влиять на хозяина через интеграцию хромосом бактериофагов в бактериальные геномы, тем самым изменяя состав²⁷⁶ и функциональность^279,280 бактериальной микробиоты. До сих пор было показано, что этот механизм влияет на бактериальные факторы вирулентности; однако его способность изменять бактериальный метаболизм и его последующее воздействие на хозяина заслуживают дальнейших исследований.

Вставка 2. Диета и паразитарные инфекции

Диета может помочь в сдерживании паразитарных инфекций^281,282 или в модуляции их тяжести. Например, сочетание элементарной диеты и заражения нематодой Nippostrongylus brasiliensis или простейшими Giardia muris, но не каждой из них в отдельности, приводило к неблагоприятным клиническим исходам и увеличению гистологических изменений слизистой оболочки кишечника мышей²⁸³, а высокобелковая диета улучшала течение нематодной инфекции у жвачных животных²⁸⁴. Пищевые компоненты были предложены для того, чтобы вызвать иммунные и метаболические транскрипционные реакции хозяина, такие как циннамальдегид и заражение тощей кишки аскаридами (Ascaris suum) у свиней²⁸⁵. Однако более интригующая связь между простейшими или многоклеточными эукариотами и хозяином опосредуется бактериальной микробиотой. Эта ассоциация была зарегистрирована задолго до того, как поле микробиома вступило в геномную революцию и охватывает различных членов паразитома, включая простейших, таких как Entamoeba²⁸⁶ и Blastocystis²⁸⁷, и червей, таких как Schistosoma^288,289 и гельминтов^290,291,292. Это двунаправленное взаимодействие выходит за пределы желудочно-кишечного тракта, поскольку паразиты, обитающие в желчном дереве, как было показано, вызывают кишечный бактериальный дисбиоз²⁹³; и наоборот, кишечная бактериальная сборка была связана с защитой от приобретения малярийной инфекции²⁹⁴, возможно, вызывая защитный иммунный ответ посредством молекулярной мимикрии²⁹⁵. Точно так же кишечная микробиота может придавать мышам устойчивость или восприимчивость к малярийной инфекции, и этот фенотип может быть передан мышам GF путем трансплантации фекальной микробиоты или пробиотической обработки Лактобациллами и Бифидобактериями spp.²⁹⁶. Предварительные попытки использовать это перекрестное воздействие паразиты-бактерии на благо хозяина уже были предложены; например, добавление пребиотического инулина у недоедающих мышей с лямблиозом вызвало изменения микробиоты, увеличило выработку антител против простейших и ослабило фенотип болезни²⁹⁷.

Данные свидетельствуют о том, что гельминтозные инфекции могут приводить к изменению бактериального состава и функциональных сдвигов кишечника, особенно в желудочно-кишечном очаге инфекции²⁹⁸, и, следовательно, модулировать метаболизм питательных веществ, таких как углеводы, аминокислоты и витамин D^299,300. Кроме того, через дисбактериоз паразиты могут ослаблять воспалительные реакции в организме хозяина. Действительно, заражение мышей гельминтом Heligmosomoides polygyrus bakeri опосредовало иммуномодулирующий эффект путем изменения микробиома и увеличения продукции короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs). Перенос вышеупомянутой сборки бактериального микробиома в обработанных антибиотиками или GF-мышей защищал их от аллергической астмы³⁰³. Эти результаты требуют дополнительных исследований, чтобы выяснить, можно ли использовать межклеточные иммуномодулирующие взаимодействия для модуляции других системных воспалительных реакций, таких как метаболический синдром. Это новое направление исследований исключительно интересно в свете обратных ассоциаций, которые были обнаружены между инфекцией шистосомы (Schistosoma) и диабетом в китайской популяции³⁰⁴ и лимфатическим филяриозом (lymphatic filariasis) и диабетом в индийской популяции³⁰⁵.

Диетическая модуляция микробиоты

Вклад диеты в модуляцию микробиоты и ее решающая роль в организации перекрестных помех между микробиотой–хозяином очевидны с самого начала жизни, когда олигосахариды человеческого молока (НМО) участвуют в созревании микробиоты в раннем младенчестве¹², за которым следует увеличение бактериального богатства, связанное с введением твердых пищевых продуктов¹³, и завершается снижением богатства, наблюдаемого у слабых стареющих групп населения при длительном уходе, вероятно, из-за уменьшения разнообразия продуктов питания¹⁴. Представители кишечной микробиоты не только чувствительны к пропорциям определенных компонентов рациона, но и по-разному реагируют на питание во множестве временных и географических контекстов. В этом разделе мы попытаемся описать ключевые понятия, с помощью которых диетические факторы влияют на структуру сообщества и функции кишечных бактерий в состояниях гомеостаза и пищевого дисбаланса.

Микробиомные ответы на продукты

Прямые механизмы

Питательные вещества могут напрямую взаимодействовать с микроорганизмами, чтобы стимулировать или ингибировать их рост, а способность извлекать энергию из определенных пищевых компонентов дает прямое конкурентное преимущество отдельным членам кишечного микробного сообщества, делая их более способными к размножению за счет менее опытных членов. Этот аспект отражен в наблюдении, что диета влияет не только на относительную и абсолютную численность кишечных бактерий, но и на их кинетику роста¹⁶. Центральными питательными веществами в этом механизме являются неперевариваемые углеводы, называемые гликанами, которые в основном получают из растительных, а также животных, грибковых и водорослевых источников¹⁷.

Геном человека кодирует ограниченное количество гликозидгидролаз и не содержит полисахаридных лиаз (вместе именуемых углеводно-активными ферментами или CAZymes)¹⁷. Таким образом, гликаны, такие как устойчивый крахмал, инулин, лигнин, пектин, целлюлоза и фруктоолигосахариды (FOS), достигают толстой кишки в их непереваренных формах. В отличие от человека, микробиом, по оценкам, кодирует десятки тысяч CAZymes¹⁷. Бактерии, которые могут разрушать гликаны, называются первичными деградаторами, включая представителей родов Bacteroides, Bifidobacterium и Ruminococcus. Их конкурентное преимущество отражается в способности прогнозировать численность бактерий в соответствии с характером деградации гликанов¹⁸. В Bacteroides генетический репертуар CAZyme является прогностическим фактором индуцированной гликаном видоспецифической конкурентоспособности, которая играет важную роль в установлении in vivo приспособленности представителей этого рода^19,20. Во время нехватки пищи бактерии могут переключаться между источниками энергии, используя сенсорные и регуляторные механизмы, контролирующие экспрессию генов. Поэтому предпочтение отдается таксонам, которые могут легко приспосабливаться к изменяющимся источникам энергии, таким как представители типа Bacteroidetes, которые обладают довольно большим количеством генов, кодирующих CAZymes^21,22,23. Первичная деградация гликанов высвобождает глюкозу и, в сочетании с ферментацией вторичными деградаторами, приводит к образованию ацетата, пропионата, формиата, бутирата, лактата и сукцината и инициирует сложную перекрестную метаболическую сеть. Например, ферментация часто приводит к образованию газообразного водорода, который потребляется в кишечнике человека сульфатвосстанавливающими бактериями, метаногенами и ацетогенами²⁴. Существует большой интерес к моделированию этих взаимодействий между кормлениями, которые могут позволить прогнозировать структуру сообщества на основе диетических вариаций^25,26. В дополнение к прямому взаимодействию, которое способствует росту адептовых бактерий, питательные вещества также могут ингибировать рост бактерий. Питательные вещества растений, такие как хиноны, флавоноиды, терпеноиды и алкалоиды, обладают антимикробной активностью in vitro²⁷. Другие, такие как растительный антимикробный берберин²⁸, связаны с элиминацией in vivo некоторых бактериальных таксонов и уменьшением кишечной микробиоты. Однако в последнем случае трудно приписать прямое торможение.

Косвенные эффекты

Полученные из рациона антигены и соединения могут косвенно формировать кишечную микробиоту, воздействуя на метаболизм хозяина и его иммунную систему. Например, активность арилуглеводородного рецептора (AhR) важна для поддержания интраэпителиальных лимфоцитов в кишечнике, а при его отсутствии наблюдается увеличение бактериальной нагрузки, приписываемой членам типа Bacteroidetes²⁹. Полученные из индола и триптофана AhR-лиганды могут быть получены из рациона (например, из овощей семейства крестоцветных, например, капусты)²⁹. Кроме того, острый дефицит витамина А приводит к расцвету Bacteroides vulgatus у мышей из-за ингибирующего воздействия ретинола на бактерию, которое может быть прямым или потенциально опосредованным снижением содержания желчных кислот (таких как дезоксихолевая кислота), которые подавляют ее рост в мышах с недостаточным питанием³⁰. Витамин D необходим для иммунной защиты слизистой оболочки кишечника от патогенных микроорганизмов и поддержания полезных свойств комменсалов, поскольку мыши с дефицитом витамина D проявляют: сниженную экспрессию дефенсинов клеток Панета, генов плотного соединения и муцина 2 (MUC2⁾³¹; снижение эпителиального кадгерина (Е-кадгерина) на кишечном эпителии и иммунных клетках; и уменьшение доли толерогенных дендритных клеток и увеличение αβ-клеток рецептора T-клеток (TCR) в собственной пластинке слизистой оболочки³². Кроме того, потребление витамина D у людей было связано со снижением уровня циркулирующего липополисахарида (LPS; компонента грамотрицательной бактериальной клеточной стенки), уменьшением количества копрококков и бифидобактерий и повышением содержания Prevotella³³. Кроме того, мыши, имеющие сбалансированное соотношение омега-6: омега-3 полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) в тканях, показали повышенную продукцию и секрецию кишечной щелочной фосфатазы, которая подавляет продуцирующие LPS члены микробиома, такие как протеобактерии³⁴. Регуляторные T (Treg) клетки играют важную роль в поддержании гомеостаза в кишечнике, с недостатками, ведущими к воспалению кишечника и болезням, а также к дисбиозу³⁵. Бактериальная ферментация пищевых волокон приводит к образованию короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs), которые играют важную роль в поддержании гомеостаза Treg-клеток³⁶. Желчные кислоты могут также косвенно ингибировать рост бактерий через ядерный фарнезоид Х рецептор (FXR; также известный как NR1H4)³⁷.

Пищевые компоненты могут также нарушать защитные функции кишечного барьера таким образом, что они могут влиять на взаимодействие хозяина и микробиома и вызывать дисбактериоз, способствуя воспалительным процессам и оказывая влияние на организм хозяина в дальнейшем. Например, использование выбранных эмульгаторов в обработанных пищевых продуктах может разрушать защитный эпителиальный слой слизистой оболочки хозяина и приводить к дисбиоз-опосредованному низкодифференцированному воспалению и развитию метаболического синдрома в экспериментальных моделях. Кроме того, диеты, богатые жирами³⁹, западноевропейские диеты⁴⁰ или диеты с низким содержанием фибринов⁴¹, также были предложены для нарушения барьерной функции у мышей, которая может быть улучшена добавлением клетчатки^40,42; эти диеты будут дополнительно рассмотрены позже.

Пассивная передача

Некоторые представители микробиоты, в том числе бактерии, продуцирующие молочную кислоту, грибы Candida и Penicillium, а также вирусы растений⁴³, могут передаваться через пищу и, следовательно, пассивно переноситься и внедряться в микробную экосистему кишечника с помощью диеты. Было высказано предположение, что колонизация пищевой микробиоты кишечника зависела от ранее существовавшего состава микробиоты, как у крыс, так и у человека, поскольку некоторые бактериальные сообщества были более «разрешительными» для колонизации аллохтонными бактериями, тогда как другие были более «устойчивыми»⁴⁴, хотя требуется дополнительная работа для обобщения микробных факторов, которые опосредуют вседозволенность и устойчивость.

Диетическое содержание как модулятор

Основным аспектом влияния диеты на микробиоту является ее содержание, а именно: макроэлементы и микроэлементы, которые составляют потребляемую пищу. Этот аспект питания был широко исследован, так как считается, что поразительный всплеск метаболических заболеваний и других последствий в модернизированных обществах можно объяснить изменением тенденций в питании в прошлом столетии².

Различия в микробиомах популяций, потребляющих несопоставимые диеты, могут быть четко определены на основании исследований, проведенных в современной городской и аграрной когортах, а также у травоядных и плотоядных индивидуумов. Различные линии млекопитающих развивались вместе с их микробиомными сообществами, которые различают их по своим диетическим предпочтениям, а не по филогении хозяина: бактериальные сообщества уменьшаются в разнообразии от травоядных до всеядных и плотоядных особей и содержат типичные микробные конфигурации ^45,46. Микробиом кишечника охотников-собирателей, а также загородного и сельскохозяйственного населения во всем мире показал повышенное бактериальное богатство по сравнению с таковым в модернизированных обществах, предполагая, что первые требуют большего функционального репертуара, чтобы максимизировать потребление энергии из пищевых волокон, чем вторые, которые потребляют в основном переработанную пищу, хотя такая причинность должна быть формально подтверждена^{47,48,49,50,51,52,53}. Однако микробиом, полученный из неиндустриальных сельскохозяйственных популяций, как правило, был однородным по составу, в то время как микробиом, полученный из городских популяций, был более разнообразным⁵², что можно объяснить увеличением рассеивания фекального материала в сельском населении или большим разнообразием продуктов питания в меню городского населения.

Микробиота очень пластична и реагирует на некоторые, но не на все диетические вмешательства. У людей потребление рациона, состоящего исключительно из продуктов животного происхождения, вызывает обогащение желчно-толерантных бактерий (Alistipes, Bilophila и Bacteroides) и истощение у Firmicutes, которые метаболизируют растительные полисахариды (Roseburia, Eubacterium rectale и Ruminococcus bromii)⁴³. Метагеномный и метаболомный анализы подтвердили наблюдаемый компромисс между ферментацией и деградацией белка в богатых белком рационах на животной основе, в отличие от ферментации углеводов и биосинтеза аминокислот в рационах на растительной основе^43,46. Кроме того, сообщается, что богатство генов микробиома положительно коррелирует с потреблением фруктов, овощей и рыбы людьми с избыточным весом или ожирение^м54. У мышей диета с высоким содержанием жиров (HFD) или потребление «западного» рациона с высоким содержанием жиров и высоким содержанием сахара (HFHSD) была связана со снижением уровней Bacteroidetes и увеличением Firmicutes и Proteobacteria в зависимости от дозы, независимо от изученного генотипа^55,56,57. Изменение состава сопровождалось функциональными изменениями, так как диета HFHSD вызывала увеличение метаболизма сахарозы, метаболизма мочевины, мембранных транспортных систем, метаболизма кофакторов и витаминов, а также сворачивания, сортировки и деградации белков^58,59. И наоборот, менее радикальные и кратковременные диетические вмешательства не смогли вызвать серьезных изменений в микробиоме, что противоречит распространенным представлениям. Например, только незначительные различия наблюдались в составе бактерий кишечника человека после кратковременного (два 1-недельных интервенционных периода; n = 20) употребления промышленного белого хлеба по сравнению с кустарным кисло-тестовым хлебом⁶⁰. Более крупные когорты, подвергающиеся этому вмешательству в течение более длительных периодов времени, заслуживают исключения более тонких или хронических микробных эффектов. Точно так же 6-12 г клетчатки подорожника (волокна псиллиума) не изменяли микробиоту кишечника у детей с СРК (6-недельные интервенции; n = 33)⁶¹, фруктаны не вызывали изменений в составе микробиома у мышей дикого типа⁶², а диета с высоким содержанием холестерина не вызывала дисбактериоз у мышей с дефицитом рецепторов ЛПНП⁶³. Эти результаты важны для лучшего понимания истинного и разнообразного влияния компонентов питания на микробиоту⁶¹.

Отсутствие питательных веществ оказывает глубокое влияние на микробиоту и хозяина. Исследование населения в развивающихся странах показало, что недоедание часто является «двойным процессом», который требует как нарушенного микробиома, так и неадекватной диеты⁶⁴. Задержка роста в педиатрической популяции в Малави была связана со снижением уровня HMO в материнском грудном молоке. Когда фекалии от младенцев с задержкой роста трансплантировали мышам, лишенным микробов (GF), которых кормили малавийской диетой, нарушения роста были воспроизведены в различных органах. Пищевая добавка с сиалированными олигосахаридами коровьего молока спасла фенотип, ограниченный ростом, у мышей и поросят¹². Точно так же малавийские пары близнецов, диссонирующие по отношению к квашиоркору, содержали различные консорциумы микробиом⁶⁴ (включая virome⁶⁵), и их трансплантация мышам GF, которых кормили малавийской диетой, приводила к большей потере веса в группе, получавшей микробиом «квашиоркор», чем в группе, получавшей микробиомы от здоровых братьев и сестер. Введение мышам терапевтической пищи, состоящей из арахисовой пасты, сахара, растительного масла и молока, обогащенного витаминами и минералами, ослабило этот фенотип и изменило сборку микробиоты фекалий, хотя она все еще отличалась от здоровой конфигурации⁶⁴. С помощью алгоритма машинного обучения можно было бы предсказать тяжелое острое недоедание у бангладешских детей, рассчитав степень незрелости микробиоты или отклонение от здорового состава микробиоты,и этот же показатель можно было бы использовать для оценки эффективности диетического вмешательства. Кроме того, было высказано предположение, что идиопатическая сущность «экологической энтеропатии» (или тропической спру), которая распространена в развивающихся странах, также является результатом дисбиоза, происходящего в восприимчивом хозяине⁶⁷. Кроме того, сообщалось также о влиянии на микробиом специфического дефицита питательных веществ (обсуждается позже).

С другой стороны, население развитых стран, как правило, потребляет продукты питания с низким содержанием клетчатки. Низкое потребление клетчатки мышами индуцировало увеличение Firmicutes и снижение Bacteroidetes¹⁵. Аналогичным образом, у людей микробиота, полученная от африканских детей, потреблявших большое количество растительных полисахаридов, демонстрировала низкое содержание Firmicutes и высокое содержание Bacteroidetes, преимущественно Prevotella, по сравнению с итальянскими детьми, чей рацион питания характеризовался нехваткой пищевых волокон и которые содержали повышенные уровни Enterobacteriaceae, преимущественно Shigella и Escherichia⁴⁷. Кроме того, мыши с гнотобиотиками, которым трансплантировали синтетическую микробиоту, которая включала 14 комменсалов человека, показали, что переключение с рациона, богатого клетчаткой, на диету, не содержащую волокон, приводило к поразительным изменениям в составе микробного кишечника41. В отсутствие пищевых волокон бактерии, разлагающие слизь (Akkermansia muciniphila и Bacteroides caccae), увеличивались в избытке за счет видов, разлагающих волокна (Bacteroides ovatus и Eubacterium rectale). Эти таксономические изменения соответствовали транскрипционным изменениям, так как при дефиците пищевых волокон бактерии, разлагающие муцин, проявляли повышенную экспрессию разлагающих муцин CAZymes⁴¹. Кроме того, как упоминалось ранее, отсутствие клетчатки в рационе может избирательно адаптировать транскрипционные реакции некоторых представителей кишечной микробиоты, таких как Bacteroides thetaiotaomicron, для кормления слизи хозяина гликанами²³, тем самым распространяя последствия этого дефицита питательных веществ от микробиоты к хозяину.

Количество пищи как микробный модулятор

Количество потребляемой пищи может повлиять на микробиоту кишечника. Ограничение калорий — режим питания, основанный на сниженном потреблении пищи при отсутствии недоедания, — может вызвать изменения в составе микробиоты, а также в метаболических профилях сыворотки и мочи у мышей, как на HFD, так и на рационе с низким содержанием жира^68,69. У людей кратковременное ограничение углеводов (24–164 г в день в течение 4 недель) приводило к уменьшению количества бактерий, продуцирующих бутират, и, следовательно, к снижению потребления бутирата⁷⁰, а режим ограничения потребления калорий (снижение потребления энергии на 10-40% в течение 10 недель) приводил к изменению состава микробиома, включая уменьшение количества Blautia coccoides и увеличения Bacteroides⁷¹. Более длительное 1-летнее вмешательство привело к увеличению количества фекальных Bacteroidetes и уменьшению относительной численности актинобактерий, которые первоначально не были заметны в ранние сроки⁷². Хотя это и не выяснено в полной мере, вполне вероятно, что эти конкретные изменения модулируют многочисленные эффекты, способствующие укреплению здоровья и продлению жизни, связанные с ограничением калорийности рациона питания⁷³. В качестве одного примера, количество фекальных A. muciniphila коррелировало с улучшенными метаболическими результатами при ограничении калорий у людей с избыточным весом или ожирением⁷⁴. Поскольку ограничение количества питательных веществ в рационе и, в частности, потребление энергии, является популярной стратегией снижения веса, принимая во внимание микробные особенности, такие как богатство генов^54,75 или «подпись микробиома после ожирения»⁷⁶, она может дополнять текущий набор инструментов питания, чтобы лучше бороться с эпидемией ожирения.

Временные эффекты диеты

Временные эффекты диеты на состав и функции микробиома могут проявляться в различных временных масштабах, начиная от диеты, вызывающей суточные колебания микробиома, и заканчивая связанными с питанием эффектами, наблюдаемыми в течение нескольких дней после воздействия, и хроническими изменениями, отмечаемыми после более длительных периодов воздействия (рис. 1). При самом высоком разрешении суточные циркадные ритмы циклов сон–бодрствование и кормление–голодание хозяина сопровождаются выраженными композиционными и функциональными изменениями микробиома кишечника, причем абсолютные колебания численности наблюдаются у представителей трех основных типов: Bacteroidetes, Firmicutes и Proteobacteria, а также в уровнях бактериальных метаболитов в стуле и циркуляции^{77,78,79,80,81}. Суточная ритмичность микробиома диктуется транскрипционными колебаниями хозяина и временем кормления как у мышей, так и у людей^{77, 81}. Серия экспериментов на мышах, ночных животных, которые обычно питаются в ночные часы, показала, что ограниченное по времени кормление в светлую фазу вызывает фазовый сдвиг ~12 ч. в ритмах микробиоты. И наоборот, мутации, вызываемые нокаутом циркадных часов, и ожирение, вызванное диетой, ослабляли эти циркадные ритмы микробов, которые были частично исправлены введением ограниченного по времени питания.

Рис. 1. Временная диетическая модуляция кишечной микробиоты.

Диета влияет на структуру и функцию бактерий кишечника на протяжении всей жизни человека. Изменения микробиоты отражают адаптацию к пищевым сдвигам в различных временных рамках: суточные колебания соответствуют циклам «сон–бодрствование» и «питание–голодание»; значительные изменения в составе и количествах пищи (в данном случае низкокалорийная, высокожирная или высокобелковая диета) вызывают переходные сдвиги в микробиоте, которые сохраняются дольше, чем продолжительность диетического возмущения; а длительные диетические практики ведут к безболезненным («ленивым») изменениям в кишечной микробиоте. Синяя линия указывает на степень сходства конфигурации микробиоты в определенный момент времени с произвольной гомеостатической конфигурацией в зрелом возрасте (β-разнообразие). Красная линия указывает на микробное богатство фекалий (α-разнообразие). Цвета фона указывают типичное содержание таксонов на каждом этапе. Обратите внимание, что из-за высокой вариабельности в сборке микробиоты среди людей и расхождений между исследованиями эти образцы микробиоты носят только концептуальный характер и не имеют целью обеспечить точное представление на персонализированном уровне.

Некоторые изменения в питании могут изменить состав и функции микробиоты кишечника в течение нескольких дней, хотя точные временные рамки могут быть индивидуальными, например, в случае добавления пищевых волокон: у некоторых людей изменения микробиома наблюдались уже через 1 день⁸², 2 дня⁸³ или 3-4 дня^84,85 после приема добавок, тогда как у других не было отмечено никаких эффектов через 3 дня⁸⁴, 1 неделю⁶⁰, 3 недели⁸⁵ или даже через 12 недель⁸⁶ после такого потребления. Точно так же David et al. сообщили об отсутствии статистически значимых изменений состава после того, как участники перешли на богатую клетчаткой диету на основе растений в течение 5 дней. Напротив, переход на диету на основе животных быстро изменил состав и функцию микробиома, что было обратимо при прекращении и могло быть связано с очень низким потреблением клетчатки или повышенным потреблением диетического жира и животного белка. Это наблюдение также было воспроизведено на мышах, колонизированных микробиотой человека, которая показала сдвиги в составе микробиоты, метаболических путях и экспрессии генов только через 1 день после перехода с растительной диеты на основе полисахаридов на HFHSD¹⁵. Интересно, что хотя некоторые изменения у мышей обратимы при смене рациона питания, другие функции таксонов и микробов были более устойчивыми⁵⁸, тем самым, играя роль в усиленном восстановлении веса после повторяющихся циклов потери веса и увеличения веса, вызванного диетой⁷⁶. Ограниченные по энергии диеты для похудения могут влиять на состав микробиома в течение времени от нескольких дней до нескольких недель после инициации, в зависимости от богатства генов микробиома человека. Важно отметить, что при отсутствии пищевых возмущений состав микробиоты человека считается стабильным^88,89,90. Сельская община Хадза в Танзании характеризуется сезонными и циклическими сдвигами в составе микробиома, отражающими различия в доступности питательных веществ и структуре питания в сухой и влажный сезоны⁵⁰. Микробиомы людей, живущих в промышленно развитых обществах, не демонстрируют таких вариаций и, что интересно, они имеют очень низкую представленность таксонов, которые колеблются в микробиоме Хадза⁵⁰.

Долгосрочные изменения в конфигурации микробиома отмечены в отношении развития и старения и могут развиваться в течение многих лет^14,91. Резкие сдвиги в питании в период младенчества приводят к соответствующей структурной и функциональной адаптации к кишечным бактериям младенцев, так как новорожденный микробиом содержит пути поглощения и утилизации лактозы, галактозы и сахарозы, тогда как пути ферментации углеводов и биосинтеза витаминов, характерные для взрослого микробиома, появляются только при введении твердой пищи к концу первого года жизни. Позднее микробиомные изменения в значительной степени обусловлены и играют причинную роль в связанных с возрастом системных воспалительных процессах у старых (18–22 месяцев) мышей⁹⁴, включая повышенные уровни циркулирующих провоспалительных цитокинов и дисфункцию макрофагов. Эти изменения в значительной степени модифицируются диетой; следовательно, микробиота у пожилых людей демонстрирует большую степень индивидуальной изменчивости и может служить маркером слабости^14,95. Интересно, что диетические режимы также могут иметь межпоколенческие последствия, поскольку недостаток пищевых волокон снижает бактериальное разнообразие кишечника у мышей, которое может быть восстановлено в течение одного поколения, тогда как недостаток пищевых волокон в течение нескольких поколений привел к постоянному снижению бактериального богатства, в результате чего некоторые микробные таксоны необратимо исчезли96. Подобный межпоколенческий дисбиоз наблюдался также у приматов⁹⁷ и mice^98,99,100, потреблявших HFD (далее обсуждается ниже).

Комплексные диетические взаимодействия

Диета неотделима от множества хозяев и условий окружающей среды, в которых она потребляется. Таким образом, часто бывает трудно отделить физиологические эффекты, вызванные измененной диетой микробиотой, от тех, которые непосредственно вызваны диетой, и от тех, в которых изменения микробиоты являются просто случайным или вторичным эффектом. В отличие от экспериментов на животных in vivo, которые проводятся в генетически сходных условиях и включают нормализацию рациона в хорошо контролируемой среде, люди значительно различаются по своему генетическому составу, подвергаются воздействию многочисленных экзогенных факторов, и их рационы часто состоят из большого разнообразия питательных веществ. Это множество переменных может иметь синергетические или противоположные результаты в отношении кишечной микробиоты, что затрудняет прогнозирование суммарного воздействия диетических вмешательств на кишечную микробиоту и ее последующее воздействие на человека-хозяина.

Было обнаружено, что некоторые питательные микроэлементы или их дефицит вызывают различные структурные изменения микробиоты у людей, мышей, крыс и поросят. Примечательными примерами являются железо^{101,102,103,104}, магний¹⁰⁵, цинк^106,107, селен¹⁰⁸, нитрит или нитрат^109, витамин А³⁰, витамин D^31,32,110 и флавоноиды^111,112. Другие соединения проявили свойства, противодействующие свойствам современных диет, и стали потенциальными кандидатами для профилактики, диагностики и лечения вызванного диетой ожирения и метаболического синдрома. Например, экстракт клюквы увеличивал количество A. muciniphila у мышей, потребляющих HFHSD, и улучшал фенотип метаболического синдрома¹¹³.

Предполагается, что географические различия маскируют или модулируют пищевые влияния. Одно исследование показало, что вышеупомянутая изменчивость между травоядными и плотоядными обусловлена ​​не диетой, а глобальным влиянием окружающей среды, поскольку у здоровых веганов и всеядных индивидуумов, отобранных в городской среде в США, не было отмечено заметных различий в конфигурации их микробиоты и метаболома хозяина¹¹⁴. Напротив, рацион афроамериканцев характеризуется высоким содержанием животных жиров и белков и низким содержанием клетчатки по сравнению с южноафриканцами и связан с повышенным риском развития рака толстой кишки. Выполнение диетического переключения между этими географически различными группами индуцировало сдвиги в составе микробиома, секретируемых метаболитах и ​​пролиферативных и воспалительных маркерах¹¹⁵. В соответствии с этим наблюдением, отсутствие различий между веганами и всеядными в США может быть связано с тем, что эти самооценочные категории являются слишком общими и недостаточно информативными по содержанию рациона; Анализ образцов в Американском проекте кишечника (American Gut Project), опубликованном в 2018 году, показал, что разнообразие растений, потребляемых в рационе, обеспечивает лучшее разделение микробиомов, чем редуцирующие диеты, такие как веганство¹¹⁶.

Тем не менее, в географическом контексте по-прежнему важно учитывать, что рекомендации по питанию, полезные для современного населения, иногда могут быть вредными для развивающихся стран. Ярким примером такого несоответствия являются добавки железа и фолиевой кислоты, которые привели к увеличению смертности от малярии и других инфекций среди детей, проживающих в Занзибаре¹¹⁷, предположительно вследствие обогащения кишечными патогенами, такими как Escherichia, Shigella и Clostridium, а также к усилению воспаления¹¹⁸.

Мета-сообщество, в котором обитает хозяин, может влиять на его микробиом, особенно у совместно обитающих грызунов, практикующих копрофагию, но также и в сожительстве приматов¹¹⁹ и людей¹²⁰, что вызывает горизонтальную бактериальную дисперсию среди членов сообщества¹²¹. Кроме того, бактериальная среда потребляемой диеты также может играть роль в формировании микробиоты кишечника, поскольку бактерии, находящиеся в одной и той же среде, могут динамически развиваться посредством межвидовых генетических перестроек, дупликаций генов и латеральных переносов генов¹²². Эти генетические модификации расширяют метаболические возможности кишечника и обогащают репертуар перевариваемых субстратов¹²³. Например, потребление морских водорослей японским населением способствует переносу генов из морских микроорганизмов в микробиом кишечника, позволяя последнему переваривать виды водорослей¹²⁴, что может быть использовано для модуляции ниши на основе диеты для приживления полезных бактерий¹²⁵. Кроме того, предварительные данные указывают на заслуживающие внимания взаимодействия между рационом и виромом хозяина, микомом, простейшими и другими эукариотами, добавляя дополнительный аспект к взаимодействию диета-микробиом-хозяин (вставки 1 и 2).

Наконец, генетический состав хозяина может влиять на пищеварение. Например, популяции людей, потребляющих богатые крахмалом продукты питания, обладают более высоким числом копий гена амилазы слюнных желез, чем популяции, потребляющие низкокрахмальные продукты питания. Кроме того, мыши, имеющие мутации в сигнальных путях трансдукции или стероидогенезе, проявляют дисбактериоз и последующие метаболические последствия, влияющие на ожирение, воспаление жировой ткани и инсулинорезистентность^127,128. Однако, согласно данным исследований близнецов, истинная степень генетического вклада в структуру микробиома у человека кажется незначительной¹²⁹, и диета, по-видимому, доминирует над генотипом у множества инбредных и аутбредных мышей^58,130. У людей диета не только доминирует над генетикой во влиянии на состав микробиома, но и превосходит ее в предсказании множества признаков хозяина, таких как уровень глюкозы в крови и показатели ожирения¹³¹.

Диета-микробиотное взаимодействие и здоровье

Модуляция состава и функции кишечной микробиоты с помощью диеты может привести к полезным или вредным последствиям для здоровья хозяина. Это может быть связано с иммуномодулирующим действием модифицированной микробиоты, последующим воздействием на экспрессию генов хозяина или изменениями в ландшафте продуцируемых микробиотой метаболитов, которые могут действовать локально в кишечнике или системно в других органах. Важно отметить, что опосредованное микробиотой воздействие диеты на здоровье не обязательно требует изменения конфигурации глобального сообщества, но может привести к тому, что пищевые ресурсы будут дифференцированно взаимодействовать с различными микробными популяциями (например, отдельные сообщества микробиоты могут играть определенную роль в исходе терапевтического диетического вмешательства в отношении недостаточного питания⁶⁴). Здесь мы обсуждаем, как основные пищевые компоненты взаимодействуют с микробиотой, чтобы повлиять на здоровье хозяина через множество механизмов.

Пищевое волокно

Ферментация пищевых волокон является одной из доминирующих функций микробиоты слепой кишки и толстой кишки и основным источником SCFAs, которые являются конечными продуктами ферментации (рис. 2). SCFAs служат в качестве сигнальных молекул, либо ингибируя деацетилазы гистонов (HDAC), либо действуя в качестве лигандов для нескольких рецепторов, связанных с G-белком (GPR; включая GPR41 (также известный как FFAR3), GPR43 (также известный как FFAR2) и GPR109A (также известный как как HCAR2)) и пероксисомный пролифератор-активированный рецептор гамма (PPARy)^132,133. Дополнение HFD у мышей бутиратом предотвращало вызванное диетой ожирение и резистентность к инсулину и увеличивало расход энергии^134,135. У людей, получавших пропионат, увеличение массы тела было предотвращено у лиц с избыточной массой тела (24-недельное добавление 10 г инулин-пропионатного эфира в день; n = 60)¹³⁶, а толерантность к глюкозе была улучшена у здоровых женщин (7-недельное добавление 7,5 г в день пропионата натрия; n = 10)¹³⁷. Инфузии в толстой кишке ацетатом, пропионатом или бутиратом в уровнях, соответствующих уровням, полученным при потреблении клетчатки, улучшают энергетический обмен у мужчин с избыточным весом или ожирением (два ректальных введения 40 ммоль ацетата, пропионата или бутирата повторяются четыре раза; n = 12)¹³⁸. De Vadder и соавт.¹³⁹ предложили механистическую связь, в которой бутират и пропионат, полученные из микробиомного брожения клетчатки, стимулировали экспрессию генов, связанных с кишечным глюконеогенезом, посредством цАМФ-зависимой активации или через FFAR3-зависимую нейронную цепь кишечник–мозг. Frost et al. также сообщили о полезной роли ацетата, полученного из волокон, опосредованного центральным механизмом, регулирующим аппетит, так как мыши, которых кормят HFD, и которые получают ферментируемое волокно, были более худыми, потребляли меньше пищи и выражали профиль экспрессии аноректического нейропептида в гипоталамусе¹⁴⁰. Путем введения меченых углеводов они показали, что ацетат толстой кишки накапливается в гипоталамусе и подтверждают изменения в активации нейронов гипоталамуса путем функциональной визуализации мозга после внутривенной инфузии ацетата¹⁴⁰.

Рис. 2. Микробиота-диетическое взаимодействие при метаболическом синдроме.

Общие пищевые компоненты метаболизируются кишечной микробиотой с образованием метаболитов (например, диетического холина и триметиламина (ТМА)), которые модулируют метаболизм хозяина (например, при атеросклерозе). Параллельно диета изменяет состав микробиоты и, следовательно, ландшафт ассоциированных с микробами продуктов, некоторые из которых связаны с благоприятным или вредным воздействием на хозяина (например, жиры, липополисахариды (LPS) и эндотоксемия). Некоторые из взаимодействий локализуются в кишечнике (например, клетчатка, короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs) и кишечный глюконеогенез), в то время как другие оказывают системный эффект (например, жир, ацетат и инсулинорезистентность (IR)). Оранжевые линии указывают на взаимодействие, способствующее развитию метаболического синдрома (MetS), а зеленые линии указывают на взаимодействие, защищающее от MetS. Пунктирные линии обозначают системные эффекты. CCL2 (CC-хемокиновый лиганд 2); FMO (флавинсодержащая монооксигеназа); GPR41 (G-белок-связанный рецептор 41); GSIS (стимулированная глюкозой секреция инсулина); TLR4 (Toll-подобный рецептор 4); TMAO (триметиламин N-оксид); UCP1 (митохондриальный белок расщепления жировой ткани 1); WAT (белая жировая ткань).

Короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), и особенно бутират, играют важную роль в поддержании кишечного иммунного гомеостаза и защите от воспаления и канцерогенеза^141,142. Этот процесс может быть достигнут путем регуляции воспалительного процесса¹⁴³ или путем стимулирования и регуляции клеток Treg^36,144,145. SCFAs могут также действовать вне кишечника; диета, богатая клетчаткой, может подавлять аллергическое заболевание дыхательных путей путем увеличения числа клеток Treg и их функции посредством ингибирования HDAC9^143,146 или FFAR3-зависимым гемопоэзом дендритных клеток, которые снижают эффекторную функцию Th2-клеток (Т-хелперов типа 2)¹⁴⁷. Ферментация пищевых волокон в SCFAs также может помочь хозяину защититься от таких патогенов, как Clostridium difficile¹⁴⁸ и Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium¹⁴⁹ у мышей и поросят соответственно.

В дополнение к выработке SCFAs, кишечная микробиота может опосредовать воздействие клетчатки на здоровье с помощью дополнительных механизмов. Добавление в рацион хлеба на основе ячменных зерен ассоциировалось с улучшением толерантности к глюкозе, что было более очевидно у лиц с высоким уровнем Prevotella, которая защищала от Bacteroides-опосредованной непереносимости глюкозы и способствовала накоплению гликогена в печени у мышей⁸⁴.

Несколько исследований, проведенных за последние несколько лет, указывают на важную роль клетчатки в укреплении барьерной функции кишечника. Защита от патогенов нарушается, когда животных кормят низкокалорийной пищей вследствие переключения источника питательных веществ кишечной микробиоты с клетчатки на слизь хозяина. Этот процесс приводит к эрозии слизистого слоя, что нарушает барьерную функцию и приводит к летальному колиту при заражении мышей слизистым патогеном Citrobacter rodentium⁴¹. Хотя добавление в рацион питания с низким содержанием клетчатки очищенных волокон (таких как инулин) не отменяет восприимчивость к Цитробактериям, очищенные волокна могут смягчить вредное воздействие богатой жирами диеты на кишечный барьер и, следовательно, на здоровье хозяина в механизме, который включает либо опосредованное волокнами продвижение бактерий, критически важных для функции слизи⁴⁰, либо индукцию IL-22⁴².

Интересно, что взаимодействие между клетчаткой и кишечной микробиотой не всегда может быть полезным для хозяина. В отличие от нескольких вышеупомянутых полезных сообщений [142, 150], по крайней мере, в одном примере полученный из волокон бутират был связан с онкогенезом в генетически восприимчивой мышиной модели колоректального рака с дефицитом генов-супрессоров, таких как ген Apc и ген Msh2. В этом случае бутират стимулировал онкогенез, индуцируя характеристики, подобные стволовым клеткам, в кишечных криптах, что потенциально ведет к генерации стволовых клеток и самообновлению¹⁵¹. Это наблюдение еще предстоит подтвердить на людях.

Насыщенный и ненасыщенный жир

В течение десятилетий высокое потребление пищевого жира не поощрялось из-за предполагаемой связи с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) и ожирением. Мета-анализ проспективных когортных исследований, опубликованных в период с 1981 по 2007 год, не подтвердил такую ​​связь¹⁵²; следовательно, последняя версия рекомендаций по питанию, выпущенная в 2015 году Министерством сельского хозяйства и здравоохранения США, больше не призывает к снижению общего потребления жиров, а скорее к оптимизации типов жиров в рационе и, в частности, к уменьшению потребления насыщенных и транс-жиров¹⁵³. Эта рекомендация подтверждается механистическими исследованиями, демонстрирующими, что количество и источник жира могут оказывать различное влияние на хозяина и что некоторые из этих опосредованных жиром эффектов передаются через изменения, вызванные микробиомом кишечника. Микробиота кишечника, модифицированная диетой, богатой жирами, характеризуется чрезмерным представлением бактерий, экспрессирующих LPS, что приводит к повышенным уровням LPS в кровообращении как у мышей⁵⁷, так и у людей¹⁵⁴, провоспалительное состояние, которое называется «метаболическая эндотоксемия». LPS затем передает сигналы через Toll-подобный рецептор 4 (TLR4)¹⁵⁵ и CD14 (ref.57) в гемопоэтических клетках, чтобы способствовать увеличению веса и ожирению, повышению воспалительных маркеров в макрофагах белой жировой ткани (WAT) и резистентности к инсулину. Параллельно метаболическая эндотоксемия также связана с повышенной проницаемостью кишечника, и причиной может быть снижение экспрессии генов, кодирующих белки с плотным соединением¹⁵⁶; все вышеупомянутые изменения были обратимы при лечении антибиотиками¹⁵⁶. Интересно, что эти побочные эффекты, по-видимому, характерны для насыщенных жиров; мыши, которых кормят богатой салом пищей, характеризуются цветением Bacteroides, Turicibacter и Bilophila spp., которые способствуют воспалению WAT, а также ожирению и нечувствительности к инсулину способом, зависящим от первичной реакции белка MyD88 на миелоидную дифференцировку, содержащей домен TIR адаптерной молекулы 1 (TRIF; также известной как TICAM1) и CC-хемокиновый лиганд 2 (CCL2)¹⁵⁷. Напротив, мыши, которых кормили ненасыщенным рыбьим жиром, характеризовались экспансией Bifidobacterium, Akkermansia и Lactobacillus spp. и не продемонстрировали метаболических нарушений. Репликация метаболического фенотипа у мышей GF, которым трансплантировали эти различные микробные композиции, предполагала роль кишечной микробиоты в опосредовании дифференциальных эффектов типа жира на здоровье хозяина¹⁵⁷. У людей, подверженных риску метаболического синдрома (n = 22 в 24-недельном исследовании), переход с диеты, богатой насыщенными жирами, на изокалорийную диету, богатую ненасыщенными жирами, не повлиял на состав микробиоты, но уменьшил общее количество бактерий. Необходимы более прямые сравнения, чтобы понять дифференциальное влияние типа жира на микробиоту человека.

В дополнение к метаболическим последствиям, кишечная микробиота может также связать потребление жиров с повышенной склонностью к воспалению кишечника у хозяина. Этот аспект был отмечен у мышей дикого типа, получавших HFD, но не у мышей с дефицитом TLR4, получавших HFD, что указывает на роль грамотрицательных комменсальных микроорганизмов и ассоциированных с ними LPS в опосредовании этого диетического метаболического фенотипа³⁹. В дополнение к избыточной репрезентации LPS-экспрессирующих бактерий, HFD-ассоциированный микробиом иногда ассоциируется со снижением уровней бутирата и ретиноевой кислоты (RA)¹⁵⁹, которые способствуют гомеостазу кишечника и регулируют гомеостазирование и дифференцировку дендритных клеток (DCs) и Treg-клеток^144,160. Таким образом, истощение бутирата и RA высокожирной диетой (HFD) приводит к обострению химически индуцированного колита у мышей¹⁵⁹. В дополнение к стимулированию колита путем подавления Treg-клеток, измененная жиром микробиота может также активировать дендритные клетки для стимулирования Th1-опосредованного колита у генетически восприимчивых мышей¹⁶¹. Насыщенные жиры также могут способствовать развитию колита, стимулируя тауриновую конъюгацию желчных кислот хозяином и тем самым увеличивая обилие Bilophila wadsworthia, которая использует их в качестве конечных электронных рецепторов и производит сероводород или вторичные желчные кислоты, потенциально приводя к нарушению кишечного барьера и, следовательно, к инфильтрации иммунных клеток¹⁶¹.

Отчеты о взаимодействии между диетическим жиром, ожирением и SCFAs противоречат вышеупомянутым положительным эффектам SCFAs в контексте потребления клетчатки. В своем оригинальном исследовании Turnbaugh et al. сообщили об увеличении способности к получению энергии из пищи микробиомом мышей с ожирением. В этом предлагаемом механизме ферментация неперевариваемых углеводов приводит к выработке SCFAs — ацетата, пропионата и бутирата¹⁶², этот процесс также продемонстрирован на людях с ожирением¹⁶³. Эти SCFAs могут служить источниками энергии в толстой кишке (бутират) или периферических тканях (ацетат и пропионат), среди множества других метаболических и иммуномодулирующих ролей², и предполагается, что этот процесс также приводит к увеличению доступной энергии для хозяина и, следовательно, к увеличению веса (ожирению). Так совпало, что у людей, потребляющих диету, богатую насыщенными жирами, и у мышей, питающихся HFD, повышенные уровни SCFAs¹⁵⁸ в фекалиях сопровождались пониженным содержанием энергии в фекалиях, что позволяет предположить, что пищевые жиры могут способствовать ожирению за счет увеличения сбора энергии¹⁶⁴. Однако важно отметить, что более низкое содержание энергии в фекалиях также может быть результатом увеличения энергетических затрат или уменьшения потребления пищи, что не всегда сообщается, хотя в настоящее время нет прямых доказательств того, что вызванный SCFAs повышенный сбор энергии связан с увеличением веса. Кроме того, диета с высоким содержанием клетчатки, которая также повышает уровень SCFAs, связана с уменьшением набора веса у людей¹⁶⁵, а добавление SCFAs защищает мышей от индуцированного HFD ожирения¹⁶⁶.

В дополнение к их предполагаемой связи с повышенным сбором энергии ацетат может способствовать метаболическому синдрому посредством воздействия на ось кишечника и мозга. Perry и соавт.¹⁶⁷ сообщили, что у крыс, получавших HFD, повышен уровень ацетата, получаемого из микробиоты, который активирует парасимпатическую нервную систему для перепроизводства инсулина в ответ на глюкозу и повышает уровень связанного с голодом гормона грелина, что приводит к порочному циклу, в котором жир способствует перекармливанию и параллельно нарушает гомеостаз глюкозы. Это открытие противоречит вышеупомянутому сообщению Frost et al., в котором активность ацетата в гипоталамусе мыши подавляла аппетит¹⁴⁰. Множество механизмов, с помощью которых диетический жир взаимодействует с микробиотой, чтобы способствовать метаболическим результатам, суммированы на рис. 2. В частности, необходимы дополнительные работы для разрешения многочисленных конфликтов, касающихся роли SCFAs в метаболическом синдроме и их взаимодействия с клетчаткой по сравнению с диетическим жиром.

Интересно, что разрушительное воздействие жира на микробиом пересекает поколения, так как потомство приматов, вскармливаемых HFD⁹⁷ или мышей^98,99, также содержит дисбиотический микробиом кишечника. У мышей этот унаследованный микробиом был связан с пониженным иммунитетом кишечника, повышенной восприимчивостью к инфекциям и развитием аллергий и аутоиммунитета по LPS-зависимому механизму⁹⁸, а также с неалкогольной жировой болезнью печени и стеатогепатитом⁹⁹. Как у приматов, так и у мышей, кормление потомков диетой с низким содержанием жиров не полностью изменило эти эффекты. Кроме того, материнское кормление HFD, как полагают, связано с повышенной восприимчивостью к колиту, вызванному декстраном сульфата натрия (DSS), у мышей-потомков¹⁰⁰. Тем не менее, кормление родителей HFD также связано с измененными эпигенетическими признаками⁹⁹. Поскольку некоторые исследования не обсуждали этот аспект, а другие не продемонстрировали разобщение последствий, связанных с эпигенетикой, с последствиями, связанными с микробиотой, степень, в которой унаследованный микробиом играет причинно-следственную и независимую от эпигенетики роль во вредных эффектах, наблюдаемых в потомстве, еще предстоит определить. Будущие исследования, посвященные лечению детей антибиотиками, могут быть полезны для понимания роли микробиома в этих фенотипах разных поколений.

Пищевая насыщенная длинноцепочечная жирная кислота (LCFA) пальмитат также ассоциировалась с обострением аутоиммунитета центральной нервной системы в мышиной модели рассеянного склероза, частично вследствие снижения уровней SCFAs, продуцируемых микробиотой (в частности пропионата), которые являются защитными в этой модели¹⁶⁸. Важно отметить, что в другой мышиной модели аутоиммунного остеомиелита насыщенные жиры играли защитную роль благодаря HFD-опосредованным модуляциям микробиома, подавляя микробные группы, которые, как было показано, способствуют опосредованному воспалением и каспазой-8 созреванию IL-1β и остеомиелита¹⁶⁹, эффект, приписываемый авторами превотеллам (Prevotella).

Таким образом, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что насыщенные жиры модифицируют микробиом, способствуя неблагоприятным последствиям, которые частично наследуются, что приводит к специфическому риску метаболического синдрома, колита или аутоиммунитета центральной нервной системы, изменяя иммунный ландшафт в кишечнике или системно, увеличивая сбор энергии из пищи и изменяя уровни SCFAs. Необходимы дополнительные исследования, особенно на людях, чтобы разрешить противоречивые сообщения о способности пищевых жиров увеличивать или уменьшать уровень SCFA и о том, как эти изменения могут повлиять на насыщение (сытость). Важно, что текущие данные указывают на то, что следует учитывать тип жира¹⁵⁷ и множество дополнительных факторов, таких как восприимчивость к болезням¹⁶¹ и наличие специфических комменсалов, которые взаимодействуют с жиром¹⁶⁹.

Животный белок и переработанное мясо

Красное и переработанное мясо обычно ассоциируется с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), причем подозреваемые виновные часто упоминаются как насыщенные жиры и холестерин из-за установленной связи между гиперлипидемией и гиперхолестеринемией и ССЗ¹⁵². Тем не менее, недостаточно доказательств, подтверждающих роль потребления жира с пищей в этой связи с ССЗ¹⁵², что позволяет предположить, что могут быть вовлечены другие факторы или питательные вещества (Рис. 2). Красное мясо особенно богато L-карнитином, который метаболизируется кишечной микробиотой до триметиламина (ТМА)¹⁷⁰. ТМА, в свою очередь, транспортируется портальной циркуляцией в печень и превращается в триметиламин N-оксид (ТМАО) с помощью флавиновых монооксигеназ. ТМАО ассоциируется с развитием атеросклероза, и действительно, мыши, хронически получавшие L-карнитин, имели измененный состав микробиоты кишечника, повышенный синтез ТМА и ТМАО и повышенный атеросклероз, которые были подавлены антибиотикотерапией. У всеядных людей, получавших L-карнитин, уровень ТМАО был выше, чем у веганов или вегетарианцев, что также блокировалось лечением антибиотиками. Как у мышей, так и у человека специфические представители микробиоты кишечника были связаны со способностью превращать L-карнитин в ТМА или ТМАО, причем в обоих организмах наблюдалась общая ассоциация с Превотеллой. В дополнение к атеросклерозу, микробная продукция TMAO также была связана у людей с гиперреактивностью тромбоцитов и связанным с ней риском тромбоза¹⁷¹.

Обработанное мясо также ассоциируется с риском развития колоректального рака у людей из-за производства канцерогенных гетероциклических аминов в процессе обугливания172,173. Бактерии, продуцирующие молочную кислоту (такие как Lactobacillus), могут напрямую связывать гетероциклические амины и, следовательно, потенциально защищать хозяина от индукции повреждения ДНК и неоплазии в соответствии с экспериментальными данными¹⁷⁴. Красное мясо также богато гемом, который связан с цитотоксичностью толстой кишки и гиперпролиферацией. Интересно, что богатая гемом диета у мышей приводит к расцвету муцин-деградирующих бактерий, таких как А. муцинифила (A. muciniphila), приводящих к нарушению барьерной функции кишечника вследствие деградации слизистого слоя¹⁷⁵. Потребление красного мяса также было связано с раком толстой кишки и желудка из-за его повышенной эндогенной продукции канцерогенных N-нитрозосоединений¹⁷⁶. Сравнение N-нитрозосоединений в GF крысах (безмикробных) с обычными крысами, потребляющими нитраты, позволило предположить, что кишечная микробиота ответственна за выработку N-нитрозосоединений¹⁷⁷, возможно, благодаря ферментативной активности нитратредуктазы.

Таким образом, определенные члены микробиоты кишечника могут защищать от последствий (или опосредовать последствия) метаболитов для здоровья, которые связаны с употреблением красного и обработанного мяса, хотя многие из этих ассоциаций не имеют доказательств причинно-следственной связи и заслуживают дальнейших исследований.

Пищевые добавки

Одним из основных изменений в рационе человека в последние десятилетия является потребление обработанных пищевых продуктов, которые часто содержат синтетические или натуральные добавки, такие как консерванты, подсластители, эмульгаторы и укрепляющие агенты. Эти добавки обычно рассматриваются регуляторами пищевых продуктов как безопасные на основе опубликованных научных данных на момент утверждения¹⁷⁸. С развитием нашей способности изучать микробиом и его взаимодействие с пищей и болезнями, будет также важно определить, взаимодействуют ли какие-либо из этих соединений с резидентными микроорганизмами и каковы будут последствия таких взаимодействий.

Диетические эмульгаторы добавляют во многие продукты питания (например, кетчуп промышленного производства) для поддержания эмульсии масла и воды. Chassaing et al. сообщили, что низкие количества двух распространенных эмульгаторов, карбоксиметилцеллюлозы и полисорбата-80, способствуют развитию дисбиотической микробиоты, которая вызывает слабое воспаление, метаболический синдром и колит у мышей³⁸. Когда ответы на эти соединения анализировали в культуре с микробиотой кишечника человека, измеряли повышенные уровни биологически активного флагеллина, обусловленные либо дисбиозом, либо измененной экспрессией бактериальных генов¹⁷⁹. Кроме того, трансплантация этих модифицированных человеческих микробиот мышам GF повторяла многие фенотипы, наблюдаемые у мышей, которых кормили эмульгаторами¹⁷⁹. Другим эмульгатором, который может взаимодействовать с микробиотой и влиять на здоровье человека, является фосфатидилхолин (тип лецитина). Как и в случае с L-карнитином и другими холиновыми фрагментами, лецитин трансформируется кишечной микробиотой в ТМА и, следовательно, повышает уровень ТМАО и риск развития ССЗ¹⁸⁰.

Другая часто употребляемая группа пищевых добавок — некалорийные искусственные подсластители (NAS), которые продвигаются в качестве общей стратегии снижения веса для ограничения количества потребляемых калорий в рационе путем замены продуктов и напитков, содержащих калорийные сахара, некалорийными заменителями сахара. Исследования эффективности этого подхода демонстрируют смешанные и противоречивые результаты, как в наблюдательных исследованиях на людях, так и в вмешательствах на грызунах: некоторые демонстрируют благоприятную роль NAS в потере веса, в то время как другие сообщают о противоречивом эффекте NAS в содействии увеличению веса и другим связанным с этим метаболическим расстройствам. Эти противоположные результаты еще рассматриваются¹⁸¹ и могут быть согласованы, по крайней мере частично, путем рассмотрения роли некоторых конфигураций микробиома в опосредовании влияния NAS на метаболизм.

В ряде исследований сообщалось о дисбиозе и нарушении метаболического гомеостаза у грызунов, потребляющих NAS, таких как сахарин^182,183,184, сукралоза^185,186, аспартам ^187,188, цикламат¹⁸⁹, неотам¹⁹⁰ и ацесульфам-калий¹⁹¹ (рис. 2). Функциональные анализы, выполненные либо на генном содержании измененного микробиома, либо на его секретируемых метаболитах, показывают, что NAS-индуцированный дисбиоз привел к метаболическим фенотипам, и для сахарина была установлена прямая связь путем репликации непереносимости глюкозы у наивных мышей GF, с пересаженной фекальной микробиотой от мышей, пьющих сахарин, или наивной микробиоты, модифицированной in vitro сахарином¹⁸².

Интересно, что в двух исследованиях на грызунах 182,187 на различных NAS (сахарин и аспартам) потребление было связано с повышенным уровнем ацетата и пропионата, что свидетельствует о повышенной способности сбора энергии NAS-измененной микробиотой кишечника. В небольшом интервенционном испытании на людях нарушенный гомеостаз глюкозы после потребления сахарина был очевиден у некоторых, но не у всех участников, как в отношении их предварительной экспозиции, так и вызванных сахарином изменений в составе микробиома (6-дневное добавление 120 мг сахарина в день, n = 7)¹⁸². Хотя широкомасштабная репликация этих результатов в проспективных рандомизированных исследованиях является обязательной, это говорит о том, что противоположные результаты, касающиеся последствий потребления NAS для здоровья, обусловлены различиями в микробиомах участников и что путем идентификации сигнатуры чувствительности микробиомов мы можем различать людей кому может быть полезно заменить калорийные подсластители NAS и тех, кто должен их избегать.

Минералы

Дополнение рациона железом является распространенным подходом к профилактике и лечению анемии, особенно у младенцев. Однако бактерии и особенно некоторые патогены являются эффективными поглотителями железа¹⁹². Поэтому добавление железа может привести к дисбактериозу и цветению патогенов^103,118. Аналогичным образом, добавление в диету марганца усиливает бактериальную колонизацию сердца и летальность инфекции Staphylococcus aureus (золотистого стафилококка) у мышей, возможно, вследствие использования бактерией марганца для защиты от активных форм кислорода и уничтожения нейтрофилов¹⁹³.

Биологически активные вещества растительного происхождения

В дополнение к клетчатке растения вносят много биологически активных соединений в рацион человека. Полифенолы представляют собой большую и разнообразную группу соединений, некоторые из которых связаны с полезными для здоровья свойствами. Например, добавление мышам, получавшим HFD, полифенолов, полученных из винограда¹⁹⁴ или клюквы¹¹³, уменьшало эффекты воспаления и ожирения, что было связано с процветанием A. muciniphila. Несмотря на эти и многие другие ассоциации, трудно проанализировать влияние полифенолов на здоровье человека, и особенно флавоноидов, из-за значительных межиндивидуальных различий в реакции на соединения, которые могут быть обусловлены различиями в микробиоте кишечника. Таким образом, выявление бактерий, взаимодействующих с полифенолами, и их механизмов является важным шагом в понимании их влияния на хозяина. Важная роль флавоноидов в тесной связи с изменениями микробиоты была описана у мышей, подвергающихся повторным циклам диеты⁷⁶. У мышей, вскармливаемых HFD, наблюдалось выраженное истощение уровней флавоноидов апигенина и нарингенина в кишечнике из-за низкой пищевой доступности и экспансии флавоноид-деградирующих комменсалов. Переход мышей с HFD на нормальную полисахаридную диету нормализует их метаболические параметры, но не состав кишечной микробиоты, которая упорно ухудшала эти флавоноиды, приводя к их низкому уровню. Поскольку успешно сидевших на диете мышей повторно кормили HFD, низкие уровни флавоноидов служили «памятью микробиома» для дальнейшего усиления метаболических эффектов HFD, влияя на выработку тепла коричневой жировой тканью. Дополнение диеты мышей пищевым апигенином и нарингенином предотвратило усиленное восстановление веса, восполнив их способность регулировать расход энергии. Таким образом, взаимодействие между микробиотой и диетой с низким содержанием флавоноидов или добавок флавоноидов может усугубить или защитить от вредного воздействия HFD на здоровье. Поскольку циклы потери и увеличения веса являются общими для людей, важно определить, является ли этот механизм общим для всех млекопитающих.

Примеры других растительных соединений, модифицированных кишечной микробиотой до формы, которая ассоциируется с пользой для здоровья, включают гидроксициннаматы кофейной, кумаровой и феруловой кислот, присутствующие в растениях в виде сложноэфирных конъюгатов и считающиеся в их свободной химической форме противовоспалительными и антиоксидантными соединениями¹⁹⁶. Представители родов Bifidobacterium, Lactobacillus и Escherichia способны высвобождать эти соединения из их конъюгированной растительной формы¹⁹⁷, влияя на индивидуальные уровни этих биологически активных соединений¹⁹⁷. В то же время микробиота кишечника разлагает токсичные соединения растительного происхождения, такие как оксалат, который содержится в большом количестве в зелени, орехах, ягодах и чае, и образует кристаллы оксалата кальция, которые могут привести к образованию камней в почках. Из бактерий, катаболизирующих оксалат, ключевым игроком является Oxalobacter formigenes, и низкое содержание этого таксона связано с повышенными концентрациями оксалата в моче и повышенным риском образования камней в мочевых путях у человеков¹⁹⁸.

Диетические методы терапии микробиоты

Многочисленные исследования, связанные с режимами питания, изменениями микробиоты кишечника и здоровьем, привели к множеству вмешательств, направленных на пропаганду «здоровой микробиоты» и обеспечение «здорового питания». Несмотря на то, что некоторые диетические подходы могут быть универсально полезными или вредными, перекрестные помехи диета-микробиота-хозяин становятся очень сложными, причем множественные компоненты проявляют как полезные, так и вредные эффекты в различных клинических контекстах (таблица 1). Таким образом, поиск «волшебной пули» полезной стратегии диетического вмешательства может быть ограничен и затруднен многими факторами, влияющими на диетические реакции на индивидуальном уровне. Например, данные, полученные на мышиных моделях, свидетельствуют о том,что ограничение насыщенных жиров в рационе улучшает метаболический синдром^{56,57,157, 167}, воспалительные заболевания кишечника (ВЗК)^39,159,161 и рассеянный склероз¹⁶⁸, но может отрицательно влиять на особенности остеомиелита, способствуя расцвету Превотеллы и связанным с ней воспалительным ответом^169. Возможные благотворные эффекты, опосредованные пищевыми соединениями,такими как полифенолы или NAS, на профилактику метаболического синдрома могут зависеть от состава микробиоты кишечника индивидуума¹⁹⁵, а в некоторых случаях даже могут быть связаны с повышенным риском метаболического синдрома¹⁸². Было показано, что потребление клетчатки полезно для борьбы с метаболическим синдромом у людей с помощью нескольких потенциальных механизмов, включая предотвращение увеличения веса и повышение чувствительности к инсулину¹⁹⁹, но по крайней мере в одной модели ApcMin/+Msh2−/−мышей клетчатка усугубила колоректальный рак¹⁵¹. Обилие Prevotella было связано с ВЗК (у мышей²⁰⁰ и человека²⁰¹), остеомиелитом (У мышей линии pstpip2(cmo)¹⁶⁹) и ревматоидным артритом (у человека²⁰²), но может быть полезно для толерантности к глюкозе у людей и мышей⁸⁴. Экспериментальные данные показали, что добавление бактерии A. muciniphila²⁰³ или ее ассоциированных молекул²⁰⁴ может быть полезным в предотвращении особенностей метаболического синдрома, но ее повышенное содержание может способствовать развитию колита²⁰⁵ или колоректального рака¹⁷⁵. Показано, что соотношение Firmicutes / Bacteroidetes увеличивается^206,207,208, уменьшается¹⁶³ или не изменяется^209,210,211 у лиц с ожирением по сравнению с худыми. SCFAs связаны с благоприятным воздействием на хозяина в ряде состояний^{136,140,147148 212}, но были также отмечены некоторые вредные эффекты^162,167,187.

Таблица 1. Сложность взаимодействия диета-микробиом-здоровье

Примечание к таблице: IQ и 7-OHIQ: 2-Амино-3-метилимидазо[4-5-f]-хинолин и его 7-кето производное, соответственно; ^aассоциации, вредные для здоровья хозяина, ^bассоциации полезны для здоровья хозяина.

Макроэлементы, микроэлементы и пищевые добавки взаимодействуют с микробиотой, изменяя обилие определенных родов или микробный метаболический ландшафт, что приводит к значительному воздействию на здоровье хозяина. В этой сложной сети Большинство пищевых компонентов и микроорганизмов многогранны, проявляя как благотворное, так и пагубное воздействие на хозяина. Стрелки на бактериях и медиаторах показывают, что после потребления питательного вещества наблюдается увеличение или уменьшение его количества. Отсутствие стрелки перед бактерией указывает на то, что когда питательное вещество подается в присутствии этой бактерии, наблюдаются следующие метаболиты, медиаторы или риски заболеваний. Вопросительные знаки не указывают на описание соответствующей бактерии или медиатора.

Учитывая эту сложность, необходимо учитывать несколько уровней точности при решении задачи укрепления здоровья путем изменения рациона питания или микробиоты кишечника (рис. 3). Одним из соображений является желаемая польза для здоровья: является ли цель предотвратить конкретное заболевание или лечить активное? Есть ли у человека генетическая или врожденная предрасположенность к этому заболеванию²¹³? Не менее важны диетические соображения: как дополненное или вычитаемое питательное вещество будет взаимодействовать с остальной частью рациона? Может ли диетическое вмешательство ввести экзогенные бактерии, которые могут иметь вредное взаимодействие с текущей диетой? Эти вопросы в сочетании с соображениями микробиоты: будет ли взаимодействие микробиоты с выбранным питательным веществом полезным или вредным? Смогут ли экзогенные бактерии колонизировать нишу? Хотя сложность этих вопросов может показаться демотивирующей, мы обсудим, как они могут быть решены, чтобы извлечь выгоду из обещания модифицирующих микробиоту диетических подходов.

Рис. 3. Терапевтические принципы использования оси пища-микробиота.

Диета взаимодействует с «голобионтом» человека индивидуально. Получение множества параметров от хозяина и его резидентной микробиоты может помочь в разработке точных диетических вмешательств, которые включают количество пищи, ее содержание и сроки. Эти вмешательства могут быть использованы в профилактических или лечебных целях при различных медицинских состояниях, а также для оценки прогноза, прогнозирования вероятности успеха диетического вмешательства и мониторинга клинической реакции на вмешательство. Этот сдвиг парадигмы в питании от «обобщенного» к «персонализированному» заслуживает периодической переоценки параметров хозяина и микробиоты, поскольку они подвержены постоянным изменениям после самого диетического вмешательства или из-за других факторов окружающей среды.

Пребиотики

Пребиотические диетические вмешательства — обычно называемые неперевариваемыми пищевыми ингредиентами или веществами, которые стимулируют рост или активность способствующих здоровью бактерий, колонизирующих толстый кишечник²¹⁴ — были предложены в качестве средства стимулирования изменения микробиоты кишечника на благо хозяина. Введение ферментируемых пищевых волокон в форме инулина, олигофруктозы, фруктоолигосахаридов (FOS) или галактоолигосахаридов (GOS) было тщательно изучено, и в целом было предложено увеличить количество Bifidobacterium и Lactobacillus spp. в человеческом стуле (с Bifidobacterium spp., связано увеличение SCFAs) в нескольких возрастных группах и медицинских состояниях^215,216. Тем не менее, важно учитывать ограничения имеющихся данных, поскольку популяции и методологии исследования значительно различались, и вышеупомянутые эффекты не всегда были воспроизводимыми и лишь иногда транслировались в четкие клинические результаты у людей, такие как иммуномодулирующие эффекты²¹⁷, метаболические эффекты²¹⁸ или защита против энтеропатогенных инфекций^219,220. Примечательно, что реакция на пребиотики у людей, как полагают, зависит от человека²²¹ и от исходного состава микробиоты кишечника^222,223. Более того, легкодоступный отбор проб кала может повторять, по крайней мере до некоторой степени, просвет толстой кишки, в то же время недопредставляя микробиоту слизистой оболочки, экосистему на пересечении между микробиотой и хозяином²²⁴.

Другие пребиотические агенты были идентифицированы и протестированы на мышах и людях на их способность модулировать микробиоту и приносить пользу хозяину. Например, цельнозерновой ячмень и неочищенный рис (60 г в день или их смесь) улучшали разнообразие фекальных бактерий, увеличивали соотношение Firmicutes: Bacteroidetes и обилие Blautia, ослабляли пиковые уровни глюкозы в крови после приема пищи и снижали уровень IL-6 в плазме у здоровых людей (n = 28)²²⁵. Диета, основанная на овощных и фруктовых соках (6 бутылок в день в течение 3 дней), уменьшила количество фекальных Firmicutes и Proteobacteria, увеличила количество Bacteroidetes и Cyanobacteria и индуцировала функциональные изменения, свидетельствующие о полезных метаболических свойствах у здоровых добровольцев (n = 20)²²⁶. Nopal, кактус, используемый в мексиканской традиционной медицине, и берберин, компонент китайской травы, были предложены для модуляции состава кишечной микробиоты, стимулирования продукции SCFA и улучшения метаболического фенотипа у крыс^{28, 227}. Другие пребиотики, модифицирующие микробиоту, включают олигосахариды^{203,228,229,230}, конъюгированную линолевую кислоту²³¹ и молочный сфингомиелин²³², которые, как предполагается, усиливают метаболизм у мышей, потребляющих HFD. Удивительно, но некоторые обычно назначаемые лекарства могут также служить пребиотиками (например, противодиабетический препарат метформин увеличивает долю A. muciniphila у мышей с ожирением, вызванных диетой²³³ и у лиц с диабетом 2 типа²³⁴), потенциально вследствие увеличения числа муцин-продуцирующих бокаловидных клеток²³³ и намекая на микробиотозависимый механизм его антидиабетических свойств. Следует отметить, что определение понятия «пребиотики» было пересмотрено с акцентом на их влияние на микробную экологию и функциональные особенности, имеющие отношение к физиологии хозяина, а не на специфическую активность селективных бактерий²³⁵.

Пробиотики 

Пищевые добавки с пробиотическими бактериальными штаммами направлены на пополнение кишечника полезными комменсальными бактериями, которые предоставляют хозяину благоприятные метаболические свойства. Эта индустрия с многомиллиардным оборотом была принята во всем мире производителями продуктов питания и предложила обеспечить пользу для здоровья при различных состояниях, включая метаболический синдром²³⁶, желудочно-кишечные инфекции^237,238 и ВЗК²³⁹. Тем не менее, многие аспекты пробиотической терапии остаются противоречивыми, многие из результатов, связанных с пробиотиками, носят ассоциативный характер, не дают представления о лежащем в их основе механизме и были выполнены на животных моделях или в условиях in vitro с ограниченными исследованиями на людях. Одним из ограничений в использовании пробиотиков является то, что штаммы, используемые в промышленности и одобренные регулирующими органами, часто характеризуются низкой вирулентностью, которую выбирают на основании их отсутствия влияния на вкус пищи и их способности выживать в молочных продуктах или таблетках, и универсально предоставляются в качестве универсального вмешательства²⁴⁴. Следовательно, хотя и менее популярные, основанные на комменсале вмешательства могут также рассматриваться как пробиотики и могут потенциально превосходить обычно используемые штаммы в отношении некоторых преимуществ для здоровья. Например, лечение A. muciniphila²⁰³ или B. thetaiotaomicron²⁴⁵ успешно обратило некоторые компоненты метаболического синдрома у мышей, потребляющих HFD. A. muciniphila также может служить прогностическим и диагностическим инструментом для оценки диетических вмешательств, поскольку лица с избыточной массой тела или ожирением с более высокой распространенностью этого таксона показали большее улучшение чувствительности к инсулину и других особенностей метаболического синдрома в ответ на вмешательство по ограничению калорий (n = 49, 1200–1500 ккал в день в течение 6 недель)⁷⁴. Альтернативным или дополнительным подходом могут быть смеси штаммов, которые могут быть более эффективными, чем некоторые препараты с одним штаммом²⁴⁶. В свете больших различий в конфигурациях микробиома у людей, нынешний универсальный подход к пробиотикам представляется спорным, и более оправдан индивидуализированный подход в применении конкретных штаммов²⁴⁷.

Персонализированное питание

Учитывая множественные переменные, влияющие на сложные взаимоотношения между хозяином, его микробиотой и их реакцией на диету, очевидно, что одна диета не может подходить всем, и при разработке индивидуализированных меню также следует придерживаться общепринятого понятия персонализированной медицины². Эти диеты должны быть не только персонализированы с точки зрения компонентов и их количества, но также в идеале должны учитывать другие соображения, такие как временной, географический и медицинский контекст. Эволюция точных диет началась с выявления одной или нескольких переменных, связанных с микробиотой, которые изменяют результаты диетических вмешательств. Например, было обнаружено, что снижение микробного генетического богатства обратно коррелирует с эффективностью индуцированных диетой мероприятий по снижению веса и стабилизации веса у лиц с избыточным весом или ожирением (n = 49)⁵⁴; начальная сборка микробиоты кишечника предсказывала обогащение специфических таксонов в ответ на диетические вмешательства у мужчин с избыточным весом (n = 14)⁸⁵. Здоровые люди (n = 20), улучшившие свой метаболизм глюкозы после употребления хлеба на основе ячменных зерен, имели высокое соотношение Prevotella / Bacteroides в своей фекальной микробиоте до введения добавок, а здоровые люди, у которых была нарушена толерантность к глюкозе после употребления искусственных подсластителей, имели четкий состав микробиоты до начала вмешательства и развили более выраженный дисбактериоз, чем не реагирующие (n = 7)¹⁸². С появлением передовых методов анализа больших данных появилась возможность расшифровывать многомерные взаимодействия и предлагать точные интервенции. Таким образом, статистическая модель, основанная на мышах, укрывающих десятичленное бактериальное сообщество и подвергающихся воздействию возмущений в четырех определенных ингредиентах (белке, жире, полисахариде и простом сахаре), могла бы предсказать более половины вариаций численности видов микробиоты, приписываемых диете²⁴⁸. Точно так же простая модель, основанная на специфических значениях фекальных таксонов и генотипе хозяина, могла бы надежно предсказать склонность к жирной печени, вызванной дефицитом холина, у здоровых женщин (n = 15)²⁴⁹.

В совокупности, точные диеты должны быть построены в соответствии с индивидуальными параметрами, такими как возраст, пол, местоположение, метаболический статус, начальная сборка бактерий кишечника и функции и предпочтения в еде, среди многих других. Действительно, было обнаружено, что гликемическая реакция на хлеб у здоровых людей зависит от индивидуальных параметров в большей степени, чем от типа потребляемого хлеба (n = 20)⁶⁰, опровергая господствующую аксиому о том, что «здоровость» является неотъемлемым свойством потребляемой пищи, и поэтому некоторые продукты универсально «здоровее», чем другие⁶⁰. Исследование, проведенное на 800 здоровых индивидуумах²⁵⁰, предложило включить аналогичные индивидуальные параметры в диетологическое планирование путем реализации алгоритма машинного обучения, который основывался на структурных и функциональных особенностях микробиома, и продемонстрировало, что он может точно предсказывать постпрандиальные реакции глюкозы на различные типы пищи, превосходя широко используемые современные модели подсчета углеводов или подсчета калорий. Кроме того, краткосрочное диетическое вмешательство, основанное на персонально предсказанных постпрандиальных реакциях на глюкозу, может успешно поддерживать нормогликемию у здоровых людей. Примечательно, что применение индивидуально подобранных диет ассоциировалось со сдвигами в составе микробиоты кишечника после 1 недели вмешательства, что требовало периодической переоценки индивидуальных параметров и соответствующей корректировки режима питания (n = 26)²⁵⁰.

Проблемы в исследованиях

Учитывая сложность и множество персонализированных факторов, влияющих на взаимодействие между диетой, микробиомом и хозяином, крайне важно учитывать факторы, которые усложняют интерпретацию знаний и создают проблемы при их интеграции в политику общественного здравоохранения и диетические рекомендации.

Ассоциация против причинности

Диетическое вмешательство, которое связано с изменениями микробиома и любым последующим фенотипом у хозяина, не обязательно подразумевает, что диета изменила микробиом и что микробиом является причиной фенотипа. Например, диета может оказывать прямое влияние на хозяина и оказывать дискретное влияние на микробиом, который не влияет на фенотип хозяина. С другой стороны, изменения микробиома могут быть результатом изменений в физиологии хозяина, а не быть причиной таких изменений. Хотя более ранние описательные работы служат важной отправной точкой для будущих исследований, их вклад в понимание сложных взаимодействий ограничен, особенно когда они проводятся в гетерогенных человеческих популяциях.

Несколько подходов могут пролить свет на прямую или положительную связь. Хотя все еще описательный, но дополненный функциональными подходами, такими как секвенирование дробовика и метаболомика, композиционный анализ может помочь расшифровать потенциальные механизмы, с помощью которых микробиом вносит вклад в фенотип. Отмена фенотипа антибиотиками предполагает определенную роль микробиоты кишечника; однако воздействие на микробиоту часто носит грубый характер и не позволяет выделить специфические бактерии, которые вносят вклад в фенотип, а антибиотики могут оказывать на хозяина неожиданные эффекты, не связанные с микробиотой (например, дисгликемия, иммуномодуляция и повышенная моторика желудочно-кишечного тракта)²⁵¹. Демонстрация прямого воздействия питательного вещества на кишечную микробиоту может быть достигнута путем совместного культивирования in vitro в полной среде без хозяина, которая может контролироваться множеством факторов окружающей среды, чтобы имитировать условия в различных областях кишечника и их просвете и микробные сборки слизистой оболочки с использованием биопленочных реакторов и хемостатов²⁵². Один из таких подходов, названный M-SHIME, был использован для демонстрации прямого воздействия пищевых эмульгаторов на микробиом человека¹⁷⁹. Хотя эти свободные от хозяина системы могут демонстрировать прямое взаимодействие между питательным веществом и микробиотой, сами по себе они не могут демонстрировать причинно-следственную связь в данном фенотипе. Таким образом, пересадка модулированных in vitro культур мышам GF могла бы дополнить эти подходы и обосновать причинно-следственную связь путем повторения фенотипа, наблюдаемого у животных, подвергшихся воздействию самого питательного вещества. Желудочно-кишечные органоиды или более сложные культуры органов кишечника, сохраняющие тканевую архитектуру²⁵⁴, дают возможность изучать механистические взаимодействия между стимулами окружающей среды, микроорганизмами и хозяином в более жестко контролируемой и изменчиво-ограниченной системе. Мыши GF служат золотым стандартом для определения причинно-следственной связи либо неспособностью реплицировать связанный с диетой фенотип в отсутствие микроорганизмов, либо воспроизводством фенотипа у мыши GF с помощью микробиоты от донора, получавшего диету. Скармливая мышам-реципиентам контрольную диету или ту же диету, которую скармливают донорам, можно потенциально идентифицировать прямые воздействия микробиоты на хозяина по сравнению с теми, которые требуют взаимодействия между микробиомом и диетой, как в случае недостаточного питания⁶⁴. Введение отдельных видов или даже связанных с микроорганизмами метаболитов может дополнительно уточнить эксперименты на мышах GF. Однако эксперименты с GF имеют свои ограничения, о чем будет сказано позже. Таким образом, комплексный микробиоцентрический подход, направленный на достижение механистического понимания диетического и микробиологически опосредованного воздействия на хозяина, оптимально сочетал бы несколько взаимодополняющих вычислительных, экспериментальных, in vitro и in vivo систем. В таблице (Supplementary table 1) дополнительной информации представлены результаты, в которых экспериментально была продемонстрирована причинная роль микробиоты, а также та, которая демонстрирует ассоциацию, требующую дальнейшего подтверждения.

Разработка диетического вмешательства

Одной из самых больших проблем при сравнении диетических вмешательств является несоответствие между применяемыми протоколами. В моделях на животных стандартизация становится все более распространенной, поскольку исследователи используют коммерческие, воспроизводимые диеты и диеты с открытым исходным кодом, позволяя сравнивать как макроэлементы, так и микроэлементы между исследованиями. Однако в более ранних работах использовались нестандартизированные протоколы, в которых полная информация о содержании диеты часто недоступна, и их следует интерпретировать с осторожностью до их подтверждения с использованием более единообразных диетических вмешательств. Тем не менее, даже стандартизированные диеты в исследованиях на животных не обязательно представляют собой идеальную модель, так как часто переизбыток одного питательного вещества происходит за счет другого; например, HFD обычно содержат меньше углеводов и волокон²⁵⁵. Таким образом, некоторые из эффектов, приписываемых жировому фрагменту при HFD, могут фактически быть вызваны недостатком клетчатки. Хотя эти диеты могут служить удобным инструментом для скрининга, было бы целесообразно продолжить эксперименты, сфокусированные на конкретном интересующем питательном веществе.

Кроме того, дифференцированное потребление питательных веществ между группами также может быть связано с дифференцированным потреблением пищи животными из-за вкусовых качеств или влияния рациона на регуляцию сытости^255,256. Это предостережение важно во многих исследованиях, демонстрирующих фенотип, противодействующий HFD, без сообщения о том, влияло ли лечение на потребление HFD, поскольку HFD является сильной детерминантой состава кишечной микробиоты даже независимо от ожирения⁵⁵. Мониторинг таких различий может быть достигнут с помощью метаболических клеток, которые могут контролировать дополнительные важные параметры, такие как потребление жидкости (особенно если питьевая вода пронизана антибиотиками или питательными веществами) и расход энергии. Кроме того, как в модельных экспериментах на животных, так и в экспериментах на людях диетические вмешательства часто носят экстремальный характер и не отражают общечеловеческий образ жизни и потребление пищи. Хотя такие протоколы обеспечивают удобный и часто быстрый путь для установления доказательства концепции, их выводы должны быть воспроизведены в реалистичных условиях, с тем чтобы можно было сделать применимые выводы в отношении здоровья человека.

Исследования питания у людей, естественно, еще больше усложняются. Исследования «случай-контроль», такие как некоторые из тех, которые предположили связь между пищевыми жирами и ССЗ, склонны как к воспоминанию, так и к предвзятому выбору, и должны служить только основой для дальнейших исследований и не использоваться в качестве окончательных ответов на вопросы питания, поскольку они указывают на ассоциацию, а не причинно-следственную связь. Рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) являются предпочтительными, но также могут иметь важные ограничения. В РКИ диетическое вмешательство часто добавляется (или опускается) к стандартному рациону индивидуума, которое может значительно различаться, что влияет на результат вмешательства. Разработка полноценной диеты идеальна, но редко осуществима в течение длительного периода времени из-за несоблюдения и неспособности контролировать весь рацион людей вне институциональных условий. Таким образом, исследователи должны контролировать потребление калорий, макронутриентов и микронутриентов, предпочтительно используя пищевые дневники в реальном времени, которые менее склонны к искажению воспоминаний, чем вопросники по частоте приема пищи. Поскольку соблюдение режима питания может быть неоптимальным, по возможности рекомендуется контролировать уровни характерного (сигнатурного) метаболита в биологических образцах из лечебной и контрольной групп. Ослепление является проблемой в диетических вмешательствах человека и может привести к различиям в образе жизни между группами во время вмешательства. Этот аспект может быть частично решен путем использования журналов активности (например, физической активности). Эти ограничения и необходимость контроля многих параметров часто приводят к меньшим когортам и более коротким воздействиям, что следует учитывать при интерпретации результатов^{43,84,85,182,226,249}.

Человека против животных моделей

Эксперименты на грызунах позволяют контролировать условия питания в преодолении вышеупомянутых проблем, с которыми сталкиваются люди. Однако мыши отличаются от людей в нескольких важных аспектах диета-микробиом²⁵⁷. Первый относится к структуре и функции кишечника и к анатомическим участкам, где метаболизируются некоторые питательные вещества. У мышей ферментация неперевариваемых пищевых компонентов происходит в слепой кишке, тогда как у человека слепая кишка значительно меньше, и ферментация происходит в толстой кишке, которая, в отличие от мыши, является субкомпартментализированной²⁵⁷. Это несоответствие также подчеркивает разницу в сообществах микробных клеток толстой кишки и регионе, в котором производятся SCFAs. Бокаловидные и клетки Панета, которые играют важную роль в поддержании равновесия между хозяином и микробиотой, распределены между этими двумя организмами по-разному. Клетки Панета обнаруживаются исключительно в тонкой кишке у мышей, но также обнаруживаются в слепой кишке и проксимальном отделе толстой кишки у людей. Бокаловидных клеток много в проксимальном отделе толстой кишки мыши, и их количество уменьшается у основания крипты дистально, тогда как у людей их много в толстой кишке²⁵⁷.

Хотя многие бактериальные роды разделяются между двумя организмами, они различаются по своей относительной численности. Одной из стратегий, используемых для устранения этого несоответствия, является модель гуманизированных гнотобиотических мышей¹⁵, в которой мышам GF трансплантируют микробиоту человека; однако даже в этой модели некоторые представители микробиоты человека не колонизируют пересаженную мышь¹⁵. Несмотря на эти ограничения, мышь представляет собой важную диетическую модель, имеющую отношение к физиологии человека во многих аспектах. Например, микробиота как у людей с ожирением²⁵⁸, так и у мышей с ожирением¹⁶² может способствовать увеличению веса у мышей-реципиентов GF, а ожирение связано с уменьшением бактериального разнообразия у обоих организмов^56,207. Тем не менее, проверка любых штамм-специфических эффектов, когда отмечается на мышах, заслуживает внимания в исследованиях на людях. В таблице (Supplementary table 1) дополнительной информации мы перечисляем наблюдения, которые были продемонстрированы на людях, по сравнению с наблюдениями, которые были показаны только на животных моделях.

Даже при сравнении исследований, проведенных на мышах, следует проявлять осторожность, когда речь идет о разных генотипах, поскольку даже у разных генотипов мышей дикого типа наблюдаются разные конфигурации микробиома, и это становится еще более очевидным при экспериментах с генетически измененными моделями мышей²⁵⁹. Хотя было показано, что диета доминирует над генотипом с точки зрения его влияния на состав микробиоты⁵⁸, в этом контексте было подробно изучено лишь ограниченное количество диет, и возможно, что некоторые диеты могут по-разному взаимодействовать с различными конфигурациями микробиоты.

Мыши GF служат наилучшей доступной моделью для изучения причинно-следственных эффектов микробиоты на здоровье хозяина, но это происходит ценой нескольких важных различий между GF и колонизированными специфическими мышами, свободными от патогенов. Мыши GF требуют диетического дополнения с витаминами B и K; имеют меньше жировых отложений но более высокие уровни холестерина в крови; и характеризуются повышенным потреблением пищи, снижением скорости основного обмена, увеличением времени прохождения через кишечник, изменением морфологии и функции кишечника и значительным увеличением слепой кишки²⁶⁰. Кроме того, они имеют дефекты в развитии кишечно-ассоциированных лимфоидных тканей и в продукции антител, а также меньшее количество и меньшие размеры патчей Пейера и брыжеечных лимфатических узлов. Дополнительные различия между GF и колонизированными мышами рассматриваются в другом месте: [260, 261]. Один из полезных подходов в этом контексте включает сравнение между мышами GF и условно-патогенными мышами GF, а не специфическими мышами, свободными от патогенов, как более контролируемое сравнение, которое могло бы ограничить смещение, происходящее от врожденных дефектов GF.

Протоколы характеристики микробиома

Интерес к взаимодействиям микробиома, диеты и здоровья предшествует секвенированию следующего поколения (NGS), и поэтому во многих докладах использовались целевые методы, ПЦР, флуоресцентная гибридизация in situ или культуры для характеристики микробной популяции. Ограничения этих методов следует учитывать при сравнении между исследованиями. В настоящее время исследователи, устанавливающие конвейер NGS для характеристики микробиома, сталкиваются с рядом решений, которые могут привести к искажениям и различным результатам для одной и той же пробы, включая: сбор, обработку и хранение образцов ДНК²⁶²; протокол очистки микробной ДНК²⁶³; секвенирование ампликона 16S рДНК в сравнении с метагеномикой дробовика²⁶⁴; вариабельная область 16S для амплификации²⁶⁵; полимеразные и ПЦР-условия²⁶⁶; и множественные решения во время обработки последовательностей in silico и интеллектуального анализа данных^267,268. При сравнении публикаций следует учитывать потенциальные искажения, обусловленные этим выбором. Costea et al. сообщили, что в конвейерах секвенирования дробовика различия, обусловленные протоколами очистки ДНК, оказали наибольшее влияние на вариации результатов, полученных из одних и тех же образцов (по сравнению с подготовкой библиотеки и хранением образцов), и поэтому сравнили несколько протоколов, чтобы предложить те, которые являются наиболее воспроизводимый²⁶³. Аналогичная стандартизация рекомендуется для других этапов процесса анализа ДНК микроорганизмов.

Относительное и абсолютное изобилие

Часто сообщается, что связанные с диетой изменения микробиоты вызывают изменения в относительной численности, тогда как абсолютная численность бактериальных штаммов, по-видимому, встречается редко. При интерпретации таких результатов следует соблюдать осторожность, так как увеличение относительной численности бактериальной группы может означать не изменение абсолютной численности, а уменьшение других представителей микробиоты. Это ограничение можно преодолеть с помощью статистических алгоритмов, таких как log-ratio analysis (анализ логарифмических коэффициентов)²⁶⁹, или с помощью рабочих процессов, которые сочетают основанные на секвенировании относительные содержания с микробными количествами, полученными из таких методов, как проточная цитометрия²⁷⁰. Альтернативно, как только потенциальная бактерия, представляющая интерес, была идентифицирована с помощью анализа относительной численности, непосредственная количественная оценка абсолютной численности (например, с использованием селективных условий культивирования, где это применимо, или с использованием специфичных для штамма праймеров для количественной ПЦР) может решить эту проблему. Кроме того, если предполагается, что секретируемые бактериальные метаболиты опосредуют фенотип, их количественное определение может обойти необходимость определения абсолютных изменений численности.

Выводы

Взятые вместе, область питания в настоящее время изобилует многими не основанными на фактических данных практиками и рекомендациями — некоторые получены из неверно истолкованных или недостаточных научных исследований, а другие вытекают из коммерческих интересов или в результате произвольных заявлений. Общие схемы диеты часто приводят к неудачам и разочарованию на личном уровне и постоянному увеличению числа случаев ожирения и метаболической пандемии на уровне населения, побуждая общественность колебаться между краткосрочными тенденциями. Появление исследований микробиоты и растущее количество фактических данных, указывающих на ее тесную взаимосвязь с привычками питания и вмешательствами, а также ее важную роль в метаболизме пищи, представили потенциально привлекательную новую цель для диетических манипуляций. Тем не менее, количество противоречивых сообщений существенно затрудняет трансляцию исследований диета-микробиом-хозяин в клиническое использование. Сосредоточение внимания только на исследованиях, которые продемонстрировали причинно-следственную связь или те, которые были изучены на людях, а не только на животных моделях, устраняет некоторые из этих конфликтов, хотя некоторые питательные вещества или бактерии все еще считаются как полезными, так и вредными (см. Таблицу 1 и дополнительную таблицу 1). С изменением в области микробиоты в сторону более механистических работ можно ожидать, что стандартизация как микробиомного анализа, так и протоколов диетического вмешательства разрешит некоторые из конфликтов, чтобы облегчить идентификацию питательных веществ, которые могут быть рекомендованы для широкой общественности, или бактерий, которые могут быть использованы в качестве пробиотиков. Параллельно некоторые из этих конфликтов могут возникать из-за реальных биологических вариаций. Хотя необходимость в точности и персонализации при применении диетических терапевтических средств при различных болезненных состояниях может показаться интуитивно понятной, различия между индивидуумами в ответ на одно и то же питательное вещество только оцениваются. Эта развивающаяся область несет в себе потенциал революционизировать восприятие питания от единообразных внутренних пищевых рекомендаций до гибких индивидуальных и контекстно-ориентированных рекомендаций, которые предназначены для предотвращения или коррекции метаболических нарушений и даже улучшения воспалительных и опухолевых процессов. Такое концептуальное изменение может сдвинуть стандартный способ действия от традиционных универсальных подходов к подходам, предусматривающим интеграцию многочисленных индивидуальных параметров, с использованием набора передовых биоинформационных инструментов, способных обрабатывать большие данные, позволяющих планировать терапевтические стратегии с учетом предпочтений пациента (Рис. 3). Такой индивидуальный подход может создать новые проблемы в планировании питания, поскольку некоторые программы питания, разработанные для решения конкретных проблем, могут препятствовать или вступать в противоречие с другими соображениями здравоохранения. Кроме того, поскольку микробиом кишечника подвержен изменениям, диетические вмешательства могут вызвать структурные и функциональные изменения в кишечных бактериях, что может потребовать периодической переоценки индивидуальных параметров и соответствующей корректировки режима питания. Тем не менее, эта неизведанная территория может создать захватывающую возможность использовать наших эндогенных микробов кишечника для рационализации и оптимизации пользы для здоровья, обеспечиваемой питанием человека.

По теме см. также:

• Прецизионное питание и микробиом: Ч 1.
• Прецизионное питание и микробиом: Ч.II
• Пробиотики, резистентный крахмал и резистентные белки для здорового долголетия
• Взаимодействие диеты и микробиома (подраздел к статье)
• Диета-взаимодействие микробиоты и персонализированное питание
• Роль диетических питательных веществ в модуляции микробиоты
• Пищевое воздействие на микробиом как потенциальное лечение недостаточности питания и хронического воспаления
• Кетодиета и микробиом
• Питание и псориаз
• Диета с высоким содержанием жиров в западном стиле, системное воспаление и микробиота кишечника
• Болезнь Крона, кишечная микробиота и лечебные диеты
• Иммунитет и диета при воспалительных заболеваниях кишечника
• Ферментированные продукты, здоровье и микробиом кишечника
• Влияние неперевариваемых углеводов на метаболические заболевания

Дополнительно см.:

• Характеристика некоторых представителей кишечной микробиоты
• Механизмы действия пребиотиков
• Пищевые волокна
• Влияние пищевых волокон на кишечную микробиоту
• Роль углеводов в болезнях человека через регуляцию несбалансированной кишечной микробиоты
• Вкусовые ощущения и микробиота

Литература:

Будьте здоровы!

ССЫЛКИ К РАЗДЕЛУ О ПРЕПАРАТАХ ПРОБИОТИКАХ

1. ПРОБИОТИКИ
2. ПРОБИОТИКИ И ПРЕБИОТИКИ
3. СИНБИОТИКИ
4. ДОМАШНИЕ ЗАКВАСКИ
5. КОНЦЕНТРАТ БИФИДОБАКТЕРИЙ ЖИДКИЙ
6. ПРОПИОНИКС
7. ЙОДПРОПИОНИКС
8. СЕЛЕНПРОПИОНИКС
9. БИФИКАРДИО
10. ПРОБИОТИКИ С ПНЖК
11. МИКРОЭЛЕМЕНТНЫЙ СОСТАВ
12. БИФИДОБАКТЕРИИ
13. ПРОПИОНОВОКИСЛЫЕ БАКТЕРИИ
14. МИКРОБИОМ ЧЕЛОВЕКА
15. МИКРОФЛОРА ЖКТ
16. ДИСБИОЗ КИШЕЧНИКА
17. МИКРОБИОМ и ВЗК
18. МИКРОБИОМ И РАК
19. МИКРОБИОМ, СЕРДЦЕ И СОСУДЫ
20. МИКРОБИОМ И ПЕЧЕНЬ
21. МИКРОБИОМ И ПОЧКИ
22. МИКРОБИОМ И ЛЕГКИЕ
23. МИКРОБИОМ И ПОДЖЕЛУДОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА
24. МИКРОБИОМ И ЩИТОВИДНАЯ ЖЕЛЕЗА
25. МИКРОБИОМ И КОЖНЫЕ БОЛЕЗНИ
26. МИКРОБИОМ И КОСТИ
27. МИКРОБИОМ И ОЖИРЕНИЕ
28. МИКРОБИОМ И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
29. МИКРОБИОМ И ФУНКЦИИ МОЗГА
30. АНТИОКСИДАНТНЫЕ СВОЙСТВА
31. АНТИОКСИДАНТНЫЕ ФЕРМЕНТЫ
32. АНТИМУТАГЕННАЯ АКТИВНОСТЬ
33. МИКРОБИОМ и ИММУНИТЕТ
34. МИКРОБИОМ И АУТОИММУННЫЕ БОЛЕЗНИ
35. ПРОБИОТИКИ и ГРУДНЫЕ ДЕТИ
36. ПРОБИОТИКИ, БЕРЕМЕННОСТЬ, РОДЫ
37. ВИТАМИННЫЙ СИНТЕЗ
38. АМИНОКИСЛОТНЫЙ СИНТЕЗ
39. АНТИМИКРОБНЫЕ СВОЙСТВА
40. КОРОТКОЦЕПОЧЕЧНЫЕ ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ
41. СИНТЕЗ БАКТЕРИОЦИНОВ
42. АЛИМЕНТАРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
43. МИКРОБИОМ И ПРЕЦИЗИОННОЕ ПИТАНИЕ
44. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ ПИТАНИЕ
45. ПРОБИОТИКИ ДЛЯ СПОРТСМЕНОВ
46. ПРОИЗВОДСТВО ПРОБИОТИКОВ
47. ЗАКВАСКИ ДЛЯ ПИЩЕВОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ
48. НОВОСТИ

Микробиом человека – важная составляющая здоровья

Микробиом кишечника человека представляет собой сложную экосистему, состоящую из 39 триллионов микроорганизмов, и   включает в себя не только бактерии, но и археи, грибы и вирусы. (1) Указанные микроорганизмы эволюционировали на протяжении тысяч лет в симбиозе с организмом хозяина. Кишечная микрофлора играет важную роль в пищеварении, иммунных реакциях, выполняет разнообразные  метаболические функции. Так, бактерии продуцируют короткоцепочечные жирные кислоты, которые используются в качестве питательного вещества не только колоноцитами, но и клетками микроглии мозга. Обмен холестерина и гормонов в организме также осуществляется при участии кишечного микробиома. (2)

С развитием в конце ХХ века методов, позволяющих оценить состав и функции микроорганизмов, а именно секвенирования генома, появилась возможность изучить разнообразие микробных сообществ. Для качественной и количественной оценки бактериального разнообразия в образцах широко применяется секвенирование 16S рибосомальной РНК микроорганизмов, все более доступными становятся методы метагеномного анализа, позволяющие провести оценку метаболизма и функций того или иного вида бактерий.  (3)

Наибольшее количество бактерий находится в толстой кишке, среди которых в норме преобладают два типа, Bacteroidetes и Firmicutes (∼90%). Тип Firmicutes состоит из более чем 250 родов бактерий, среди которых Lactobacillus и Clostridium, в то время как тип Bacteroidetes включает 20 родов, с преобладанием Bacteroides. Такие типы как  Actinobacteria, Proteobacteria и Verrucomicrobia обнаруживаются в составе нормальной микрофлоры, но  в гораздо меньших количествах. (1,4) Кроме того, среди здоровой микробиоты толстой кишки могут встречаться метанопродуцирующие археи, которые, в отличии от других живых организмов,  не содержат пептидогликан в клеточной стенке и имеют особые рибосомы и рибосомные РНК, а также эукариоты (дрожжи) и вирусы.

Понятие «нормы» в отношении кишечного микробиома относительно, его состав может изменять множество различных факторов, воздействующих на кишечник и организм человека в целом. В настоящее время важным для поддержания равновесия между непатогенными и условно-патогенными бактериями считается отношение численности Bacteroidetes к Firmicutes (так называемый градиент Firmicutes/Bacteroidetes). (5)

Заселение кишечника микроорганизмами начинается с рождения, и состав микробиома определяется в значительной степени способом родоразрешения. В последующем микрофлора кишечника изменяется в зависимости от пищевых привычек, адаптируясь к новым продуктам в рационе человека. (6, 7) Вакцинация, различные заболевания, прием лекарственных препаратов, курение и другие факторы также влияют на композицию кишечного микробиома и его метаболизм. (8, 9) В то же время имеет место двустороннее взаимодействие между микро- и макроорганизмом. Очевидной демонстрацией этому служит важная роль кишечной микробиоты в формировании гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, которая участвует в регуляции иммуномодуляции, обмена липидов, энергетического баланса и электрофизиологической активности энтеральной нервной системы. (11)

Влияние физических упражнений на изменение кишечного микробиома

Регулярные физические упражнения рекомендованы Всемирной организацией здравоохранения для укрепления здоровья и снижения риска развития многих заболеваний, в том числе психических, а также для увеличения продолжительности жизни. (12) Эти рекомендации основаны на данных множества исследований, демонстрирующих разнообразие патогенетических путей, посредством которых улучшается здоровье на фоне физической нагрузки. (13) С появлением возможности изучения микробиома кишечника,  влияние на его таксономический состав и метаболизм с помощью упражнений служит предметом научного интереса.

Изучение микробного состава животных при физических упражнениях демонстрирует противоречивые результаты. Например, в некоторых исследованиях обнаружено увеличение градиента Firmicutes/Bacteroidetes, в то время как другие свидетельствуют о его снижении или отсутствии изменений. (Таблица 1)

Вероятно, это связано с отсутствием стандартизации вида физических упражнений, породы и возраста животных, их диеты.

Таблица 1. Влияние физических упражнений на кишечный микробиом животных

Mailing et al продемонстрировали, что разный вид физической нагрузки — произвольный бег мышей в колесе и по беговой дорожке,  изменяет микрофлору кишечника в разной степени.  (27) В эксперименте Mika et al больших изменений в составе кишечного микробиома при одинаковых физических упражнениях удалось достигнуть молодым животным, эффект был менее значимым с увеличением возраста. (26) Другой группой ученых была подтверждена важная роль диеты в формировании микробиома. Так, при одинаковой физической нагрузке повышение разнообразия состава микрофлоры отмечалось лишь у  мышей, получающих корм с большим содержанием жира. (17)

Ученые отмечают, что физическая активность может влиять не только на состав, но и метаболическую активность кишечного микробиома. В экспериментах на животных Matsumoto et al. обнаружено увеличение продукции бактериями  бутирата на фоне физических упражнений в течение 5 недель. Бутират представляет собой короткоцепочечную жирную кислоту (КЖК), которая производится микрофлорой кишечника посредством ферментации пищевых волокон. Являясь важным питательным субстратом для колоноцитов, данная КЖК способствует ускорению пролиферации эпителия толстой кишки, поддержанию целостности кишечного барьера, участвует в регуляции иммунитета и экспрессии генов. (15)

Результаты экспериментов с участием животных не позволяют провести полную аналогию с изменением микробима людей при физической нагрузке ввиду отличий в таксономическом составе и метаболизме.

Доказательство влияния физических упражнений на состав кишечного микробиома человека  были изначально получены из так называемых поперечных исследований, в которых данные собираются лишь один раз и другие факторы, за исключением искомого, принимаются за константу.  (Таблица 2)

Таблица 2. Поперечные исследования с участием людей

Физическая нагрузка имела корреляцию с изменением отношения Firmicutes/ Bacteroidetes, увеличением таксономического разнообразия фекальной микробиоты

Clarke et al. обнаружили, что микробиом игроков в регби имеет большее разнообразие, в сравнении с людьми, не занимающимися спортом. При этом численность видов Bacteroides и Lactobacillus у спортсменов была ниже. (28) В исследовании Bressa et al.  у женщин, выполняющих физические упражнения по меньшей мере 3 раза в неделю, отмечено повышение уровня Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia hominis, Akkermansia muciniphila. F. prausnitzii и R. hominis известны как продуценты бутирата, в то время как A. muciniphila имеет отношение к снижению массы тела и улучшению метаболических показателей.(31)

Все больше работ посвящено влиянию фитнеса на состав и метаболизм кишечного микробиома. Многие из них подтверждают выявленную на модели животных тенденцию к расширению микробного разнообразия и увеличения продукции КЖК. (27,33) Ограничением указанных исследований служит их дизайн (перекрестные поперечные исследования), отсутствие учета диеты и многих других факторов, также вносящих вклад в изменение микрофлоры кишечника.

Указанные недостатки призваны исправить так называемые лонгитудинальные (протяженные) исследования, позволяющие оценить изменения изучаемого показателя во времени, с учетом влияния на него сопутствующих факторов.  Более высокая стоимость, недостаточная приверженность участников и многие другие нюансы определяют меньшее количество научных работ по данной проблеме.  (Таблица 3)

Таблица 3. Лонгитудинальные исследования с участием людей

В исследование Allen et al были включены 32 взрослых волонтера, не занимающиеся спортом, с индексом массы тела (ИМТ) <25 или  >30, которым в течение 6 недель была назначена определенная программа упражнений (30-60 мин, 3 раза в неделю) со строгим контролем рациона. В результате ученые обнаружили значительные изменения микробного сообщества в кишечнике вне зависимости от ИМТ. В частности, отмечалось повышение доли  Faecalibacterium у лиц с ИМТ< 25, но снижение их доли среди участников с  ИМТ >30. Численность Bacteroides, наоборот, оказалась ниже у лиц с ИМТ< 25 после упражнений, в то время как среди участников с  ИМТ >30 выявлено увеличение числа данных микроорганизмов. В завершении исследования также отмечалось повышение численности бутират-продуцирующих таксонов, однако лишь у субъектов с ИМТ< 25.(36)

Следующим этапом эксперимента стало изучение состава и метаболической активности кишечного микробиома участников исследования через 6 недель после окончания физических упражнений. В этот период все участники должны были воздержаться от избыточной физической активности, их рацион также учитывался. В результате отмечалось «возвращение» состава микробиоты кишечника к исходному, отмечавшемуся до начала упражнений. Исследователи пришли к выводу, что физические нагрузки имеют транзиторный и обратимый эффект в отношении изменений кишечной микробиоты.(36)

Схожие данные были получены другой группой ученых. Cronin et al. изучили влияние краткосрочных упражнений и биологически активных добавок (БАД), содержащих сывороточный белок, на состав и функции кишечного микробиома у людей с избыточной массой тела и ожирением (n=90). Физические упражнения представляли собой аэробную нагрузку длительностью до 30 мин 3 раза в неделю в течение 8 недель. В завершении исследования не было обнаружено значимых изменений в таксономическом составе или метаболизме среди участников, которые имели физическую нагрузку без приема БАД, в сравнении с началом эксперимента. У лиц, принимавших БАД и выполнявших упражнения имелась тенденция к увеличению разнообразия микробного сообщества, сохранявшаяся в сравнении с группой, получавшей БАД и не занимавшейся физическими упражнениями. Метагеномный анализ выявил незначительные изменения в метаболизме микробиома во всех группах. (37)

Munukka et al. также обратились к проблеме изменения метаболизма кишечного микробиома при физической нагрузке.  Участниками исследования стали женщины с избыточным весом, имеющие сидячий образ жизни (n = 17). В завершении  6 недель занятий на велотренажере в составе их микрофлоры отмечалось  относительное увеличение численности  A. muciniphila и снижение  Proteobacteria. Метагеномный анализ выявил снижение экспрессии генов, связанных с метаболизмом фруктозы и аминокислот. (38)

Таким образом, полученные данные свидетельствуют, что физические нагрузки имеют независимое влияние на микробиом кишечника. Тем не менее, для более значимых таксономических и метагеномных изменений, вероятно, требуется увеличение длительности и интенсивности аэробных нагрузок. Микробиота худых людей, вероятно, лучше поддается изменениям посредством упражнений, чем у лиц с избыточной массой тела и ожирением.

Потенциальные механизмы изменений кишечного микробиома при физических упражнениях

В настоящее время ученые не пришли к единой концепции относительно того, какие механизмы лежат в основе влияния физических упражнений на микробиом кишечника. Высказываются различные предположения о потенциальном влиянии многих факторов (Рисунок 1).

Рисунок 1.  Модель воздействия физических упражнений на микробиом кишечника с потенциальным влиянием на здоровье человека. 

Одной из гипотез служит воздействие на микробиом посредством изменений в лимфоидной ткани кишечника. Иммунные клетки находятся в непосредственной близости от микробного сообщества и производит защитные факторы. Hoffman-Goetz et al в экспериментах на животных продемонстрировали изменение экспрессии генов интраэпителиальных лимфоцитов, снижение регуляторной активности провоспалительных цитокинов, повышение продукции противовоспалительных цитокинов и антиоксидантов. (39)

Наряду с этим, упражнения могут способствовать поддержанию целостности слизистого барьера кишечника.  Слизь  играет важную роль в защите эпителиоцитов от микробной адгезии и служит необходимым субстратом для определенных бактерий, например, A.muciniphila.(40)

Физические упражнения увеличивают температуру тела и дают определенную нагрузку на сердечно-сосудистую систему, что приводит к снижению интестинального кровотока более  чем на 50%, с развитием значительной ишемии через 10 минут в среднем, при упражнениях высокой интенсивности. Во время отдыха кровоток в органах быстро восстанавливается. Эпителиальные клетки кишечника в качестве источника энергии используют кислород, таким образом интенсивная физическая нагрузка приводит к транзиторному нарушению их метаболизма и кратковременному снижению функции белков плотных контактов, а следовательно целостности эпителиального барьера. (41) Предположительно, ввиду этого иммунные клетки, находящиеся в непосредственной близости от кишечного барьера, в короткий период ишемии непосредственно могут взаимодействовать с микробиотой, с последующим изменением ее таксономического состава. (42) Несмотря на то, что повышение кишечной проницаемости отмечается транзиторно при внезапной сильной физической нагрузке, этот эффект может быть нивелирован при регулярной физической активности. Ученые оценивают физические упражнения как положительный стрессовый фактор для кишечника, стимулирующий адаптацию и улучшающий прочность кишечного барьера в длительной перспективе. (43)

Не менее важным механизмом, посредством которого упражнения влияют на кишечный микробиом, служит изменение моторики и энтеральной нервной системы кишечника. Активность поперечнополосатой мускулатуры способствует активации гладких мышечных волокон в стенке ЖКТ, благодаря чему снижается время транзита содержимого в толстой кишке. (44) В то же время активация автономной нервной системы увеличивает одновременно симпатический тонус и влияние вагуса. Физические упражнения значительно ускоряют метаболический поток, что стимулирует высвобождение миокинов, нейроэндокринных гормонов, которые взаимодействуют с кишечником и его микрофлорой напрямую или через иммунные пути (45). (Рисунок 2)

Рисунок 2. Блок-схема функций микробиома кишечника и его взаимодействия с другими органами и системами в норме и при патологии.

Выделение большого количества лактата при физической нагрузке может менять рН внутри кишечника ввиду секреции данного вещества в его просвет.

Ускорение двигательной активности кишечной трубки опосредованно влияет на изменение рН, секрецию слизи, формирование биопленок микрофлорой и доступность питательных веществ для бактерий.  Отмечается также повышение продукции мозгового нейротрофического фактора, который положительно влияет на настроение и снижает вероятность развития депрессивных и тревожных расстройств.  (46)

Кроме того, физические упражнения могут способствовать изменению энтерогепатической циркуляции желчных кислот.  Meissner et al. было установлено, что у мышей с гиперхолестеринемией после бега внутри колеса на протяжении 12 недель отмечается повышение секреции желчных кислот и их выделения с фекалиями. Желчные кислоты выделены в качестве одного из факторов, определяющих структуру кишечного микробиома, и изменение их экскреции может существенно отразиться на таксономическом составе микробиома кишечника. (47)

Еще одним механизмом, изученным недостаточно на сегодня, служит так называемый метаболический поток, под которым понимают скорость оборота молекул через метаболические пути. (48)

Таким образом, существует множество различных механизмов, потенциально ответственных за изменение кишечного микробиома на фоне физических упражнений. Необходимы дальнейшие исследования для уточнения приведенных гипотез.

Будущие перспективы

В целом, все больше данных свидетельствуют о том, что регулярные занятия физическими упражнениями благоприятно влияют на таксономический состав и метаболизм кишечной микробиоты. (49) Это  может частично объяснять наблюдающийся положительный эффект регулярной физической активности на здоровье человека. Несмотря на увеличивающееся количество экспериментов в области изменений микробиома кишечника при физической нагрузке, остается много вопросов, ответить на которые призваны будущие исследования.          В частности, необходимо выяснить, какая  частота, режим и интенсивность упражнения лучше для профилактики заболеваний и их осложнений, как физические нагрузки влияют на кишечный микробиом  детей и пожилых людей. Взаимодействие упражнений с рационом питания, возможность добавления пробиотиков и пребиотиков при этом также остается неизученным вопросом.

Важным недостатком исследований, который необходимо устранить в будущем, служит отсутствие оценки влияния упражнений на представителей, не относящихся к  бактериям (археи, грибы, вирусы).

Тем не менее, с учетом возрастающей доступности метагеномных методов исследования микробиома, решение указанных вопросов представляется возможным. В перспективе полученные данные способны сформировать новый, основанный на индивидуальном подходе к изменению микробиома кишечника, с учетом физических упражнений и диеты.

Список литературы:

1. Codella R, Terruzzi I, Luzi L. Sugars, exercise and health. J. Affective Disord2017;224:76–86.
2.  Brestoff JR, Artis D. Commensal bacteria at the interface of host metabolism and the immune system. Nat. Immunol. 2013; 14(7):676–84.
3. Morgan XC, Huttenhower C. Meta’omic analytic techniques for studying the intestinal microbiome. Gastroenterology. 2014; 146(6):1437–1448.e1.
4. Scott KP, Jean-Michel A, Midtvedt T, van Hemert S. Manipulating the gut microbiota to maintain health and treat disease. Microb. Ecol. Health
Dis. 2015; 26(1):25877.
5. HumanMicrobiome Project Consortium. Structure, function and diversity of the healthy human microbiome. Nature. 2012; 486(7402):207–14.
6. Perez-Muñoz ME, Arrieta M-C, Ramer-Tait AE, Walter J. A critical assessment of the «sterile womb» and «in utero colonization» hypotheses: implications for research on the pioneer infant microbiome. Microbiome. 2017; 5(1):48.
7. Penders J, Thijs C, Vink C, et al. Factors influencing the composition of the intestinal microbiota in early infancy. Pediatrics. 2006; 118(2):511–21.
8. Marchesi JR, Adams DH, Fava F, et al. The gut microbiota and host health: a new clinical frontier. Gut. 2015; 65(2):330–9.
9. Maier L, Pruteanu M, Kuhn M, et al. Extensive impact of non-antibiotic drugs on human gut bacteria. Nature. 2018; 555(7698):623–8.
10. David LA,Maurice CF, Carmody RN, et al. Diet rapidly and reproducibly alters the human gut microbiome. Nature. 2014; 505(7484):559–63.
11.  Evans JM, Morris LS, Marchesi JR. The gut microbiome: the role of a vir-tual organ in the endocrinology of the host. J Endocrinol 2013;218:R37–47
12. WHO  Information sheet: global recommendations on physical activity forhealth 5–17 years old. WHO; 2015.
13. Clarke SF, Murphy EF, O’SullivanO, et al. Exercise and associated dietary extremes impact on gut microbial diversity. Gut. 2014; 63(12):1913–20.
14. Hsu YJ, Chiu CC, Li YP, Huang WC, Huang Y Te, Huang CC, et al. Effect ofintestinal microbiota on exercise performance in mice. J Strength Cond Res2015;29:552–8
15. Matsumoto M, Inoue R, Tsukahara T, Ushida K, Chiji H, Matsubara N, et al.Voluntary running exercise alters microbiota composition and increasesn-butyrate concentration in the rat cecum. Biosci Biotechnol Biochem2008;72:572–6
16. Campbell SC, Wisniewski PJ, Noji M, McGuinness LR, Häggblom MM,Lightfoot SA, et al. The effect of diet and exercise on intestinalintegrity and microbial diversity in mice. PLoS One 2016;11:e0150502
17. Evans CC, LePard KJ, Kwak JW, Stancukas MC, Laskowski S, Dougherty J,et al. Exercise prevents weight gain and alters the gut microbiota in amouse model of high fat diet-induced obesity. PLoS One 2014;9:e92193
18. Cook MD, Allen JM, Pence BD, Wallig MA, Gaskins HR, White BA, et al. Exer-cise and gut immune function: evidence of alterations in colon immune cellhomeostasis and microbiome characteristics with exercise training. ImmunolCell Biol 2016;94:158–63
19. Dietand exercise orthogonally alter the gut microbiome and reveal indepen-dent associations with anxiety and cognition. Mol Neurodegener 2014;9:36,http://dx.doi.org/10.1186/1750-1326-9-36.
20. Denou E, Marcinko K, Surette MG, Steinberg GR, Schertzer JD. High-intensityexercise training increases the diversity and metabolic capacity of the mousedistal gut microbiota during diet-induced obesity. Am J Physiol EndocrinolMetab 2016;310:E982–93
21. Liu T-W, Park Y-M, Holscher HD, Padilla J, Scroggins RJ, Welly R, et al.Physical activity differentially affects the cecal microbiota of ovariectomizedfemale rats selectively bred for high and low aerobic capacity. PLoS One2015;10:e0136150
22. Allen JM, Berg Miller ME, Pence BD, Whitlock K, Nehra V, Gask-ins HR, et al. Voluntary and forced exercise differentially alters thegut microbiome in C57BL/6J mice. J Appl Physiol 2015;118:1059–66
23. Lambert JE, Myslicki JP, Bomhof MR, Belke DD, Shearer J, Reimer RA. Exercisetraining modifies gut microbiota in normal and diabetic mice. Appl PhysiolNutr Metab 2015;40:749–52
24. Lamoureux EV, Grandy SA, Langille MGI. Moderate exercise has lim-ited but distinguishable effects on the mouse microbiome. mSystems2017;2:e00006–17
25. Petriz BA, Castro AP, Almeida JA, Gomes CP, Fernandes GR, KrugerRH, et al. Exercise induction of gut microbiota modifications inobese, non-obese and hypertensive rats. BMC Genomics 2014;15:511
26. Mika A, Van Treuren W, González A, Herrera JJ, Knight R, Fleshner M. Exer-cise is more effective at altering gut microbial composition and producingstable changes in lean mass in juvenile versus adult male F344 rats. PLoS One2015; 10:e0125889
27. Mailing LJ, Allen JM, Buford TW, Fields CJ, Woods JA.Exercise and the Gut Microbiome: A Review of the Evidence, Potential Mechanisms, and Implications for Human Health.xerc Sport Sci Rev. 2019 Apr;47(2):75-85.
28. Clarke SF, Murphy EF, O’SullivanO, et al. Exercise and associated dietary extremes impact on gut microbial diversity. Gut. 2014; 63(12):1913–20.
29. EstakiM, Pither J, Baumeister P, et al. Cardiorespiratory fitness as a predictor of intestinal microbial diversity and distinct metagenomic functions. Microbiome. 2016; 4:42.
30. Stewart CJ, Nelson A, Campbell MD, et al. Gut microbiota of Type 1 diabetes patients with good glycaemic control and high physical fitness is similar to people without diabetes: an observational study. Diabet. Med. 2017; 34:127–34.
31. Bressa C, Bailén-AndrinoM, Pérez-Santiago J, et al. Differences in gutmicrobiota profile between women with active lifestyle and sedentary women. PLoS One. 2017; 12(2):e0171352.
32. Yang Y, Shi Y,Wiklund P, et al. The association between cardiorespiratory fitness and gut microbiota composition in premenopausal women. Nutrients. 2017; 9(8):792.
33.  Barton W, Penney NC, Cronin O, et al. The microbiome of professional athletes differs from that of more sedentary subjects in composition and particularly at the functional metabolic level. Gut. 2018; 67(4):625–33.
34. Durk RP, Castillo E, Márquez-Magaña L, et al. Gut microbiota composition is related to cardiorespiratory fitness in healthy young adults. Int. J. Sport Nutr. Exerc. Metab. 2018; 1–15.
35. Paulsen JA, Ptacek TS, Carter SJ, et al. Gut microbiota composition associated with alterations in cardiorespiratory fitness and psychosocial outcomes among breast cancer survivors. Support Care Cancer. 2017; 25(5):1563–70.
36. Allen JM, Mailing LJ, Niemiro GM, et al. Exercise alters gut microbiota composition and function in lean and obese humans. Med. Sci. Sports Exerc. 2018; 50(4):747–57.
37. Cronin O, Barton W, Skuse P, et al. A prospective metagenomic and metabolomic analysis of the impact of exercise and/or whey protein supplementation on the gut microbiome of sedentary adults. mSystems. 2018; 3(3):e00044–18.

38. Munukka E, Ahtiainen JP, Puigbó P, et al. Six-week endurance exercise alters gut metagenome that is not reflected in systemic metabolism in

39. PackerN,Hoffman-Goetz L. Exercise training reduces inflammatory mediators in the intestinal tract of healthy older adult mice. Can. J. Aging. 2012; 31(2):161–71.

40. Hoffman-Goetz L, Pervaiz N, Guan J. Voluntary exercise training in mice increases the expression of antioxidant enzymes and decreases the expression of TNF-alpha in intestinal lymphocytes. Brain Behav. Immun. 2009; 23(4):498–506.
41. vanWijck K, Lenaerts K, van Loon LJ, PetersWH, BuurmanWA,Dejong CH. Exercise-induced splanchnic hypoperfusion results in gut dysfunction in healthy men. PLoS One. 2011; 6(7):e22366.
42. Otte JA, Oostveen E,Geelkerken RH, GroeneveldAB, Kolkman JJ. Exercise induces gastric ischemia in healthy volunteers: a tonometry study. J. Appl. Physiol. 2001; 91(2):866–71.
43. Lira FS, Rosa JC, Pimentel GD, et al. Endotoxin levels correlate positively with a sedentary lifestyle and negatively with highly trained subjects. Lipids Health Dis. 2010; 9:82.
44. Dainese R, Serra J, Azpiroz F, Malagelada J-R. Effects of physical activity on intestinal gas transit and evacuation in healthy subjects. Am. J. Med. 2004; 116(8):536–9.
45. Freeman JV, Dewey FE, Hadley DM, Myers J, Froelicher VF. Autonomic nervous system interaction with the cardiovascular system during exercise. Prog. Cardiovasc. Dis. 2006; 48(5):342–62.
46. Song BK, Cho KO, Jo Y, Oh JW, Kim YS. Colon transit time according to physical activity level in adults. J. Neurogastroenterol. Motil. 2012; 18(1):64–9.
47. Meissner M, Lombardo E, Havinga R, Tietge UJ, Kuipers F, Groen AK. Voluntary wheel running increases bile acid as well as cholesterol excretion and decreases atherosclerosis in hypercholesterolemic mice. Atherosclerosis. 2011; 218(2):323–9.
48. Egan B, Zierath JR. Exercise metabolism and the molecular regulation of skeletal muscle adaptation. Cell Metab. 2013; 17(2):162–84.

49. Warburton DE,Nicol CW, Bredin SS.Health benefits of physical activity:the evidence. CMAJ. 2006; 174(6):801–9.

ДОРОГИЕ ДРУЗЬЯ И КОЛЛЕГИ, А ТАКЖЕ ВСЕ, КТО ИНТЕРЕСУЕТСЯ ВЕСЬМА АКТУАЛЬНОЙ ПРОБЛЕМОЙ ПОДДЕРЖАНИЯ И ВОССТАНОВЛЕНИЯ КИШЕЧНОЙ МИКРОБИОТЫ!

По данным Всемирной организации здравоохранения, до 95% жителей земного шара страдают дисбактериозом (дисбиозом) кишечника. Практически ни одно заболевание не протекает без негативных последствий для кишечной микробиоты. Но самым распространенным губительным действием на кишечные микробы является использование антибиотиков. У относительно здорового человека с массой тела около 70-75 кг в толстой кишке находится около 2-2,5 кг живой биомассы микроорганизмов (нормобиоты), а количество видов достигает 1-1,5 тыс. (!).

Каждый врач, и пациент в том числе, должны понимать, что используемый антибиотик не выбирает точку приложения в организме и в конечном итоге будет подавлять все микробы, которые к нему чувствительны. Применение антибиотика при пневмонии, цистите, бронхите и т.д., как говорится, и лечит, и калечит. С одной стороны, помогает излечить основное заболевание, ради которого его назначили, а с другой, наносит огромный сопутствующий вред чувствительной микробиоте, и в первую очередь, кишечной, одновременно значительно понижая колонизационную резистентность слизистой оболочки желудка и кишечника. При банальном использовании антибиотиков содержание полезных микроорганизмов может снижаться в кишечнике на 3-6 порядков, т.е. в тысячу-миллион раз!

Уже более 50 лет как в нашей стране, так и во всем мире для коррекции микроэкологических нарушений в кишечнике (дисбактериоз, дисбиоз) основными средствами (95-97%) служили препараты на основе живых микробов — пробиотики. В обычной лечебной практике, если врач при анализе кала на дисбактериоз выявлял снижение того или иного вида нормальной микробиоты, то он в первую очередь назначал пациенту пробиотик на основе того вида нормобиоты, дефицит которого зафиксирован. Мало бифидобактерий, давайте «добавим» бифидобактерии в составе того препарата, который врачу больше нравится, и т.д.

В последние годы была пересмотрена стратегия по поддержанию и восстановлению кишечной микробиоты! 

Группе российских ученых (около 60 научных работ, 2010-2019 гг., 2 Международных научных открытий, более 10 патентов на изобретения) удалось получить убедительные доказательства того, что использование традиционных препаратов на основе живых микробов — пробиотиков — является не самым эффективным и безопасным путем коррекции микроэкологических нарушений в кишечнике. 

Было установлено:
До толстой кишки (основной ареал обитания нормобиоты) в среднем доходит живой всего 1 из 1 000 000 (миллиона) принятых внутрь микробных клеток в составе пробиотика. Выживаемость живых клеток при транзите по желудочно-кишечному тракту составляет менее одной десятимиллионной доли процента. И никакие кислотоустойчивые капсулы, применяемые в некоторых пробиотиках, не спасают ситуацию: выживает не 1, а 4-5 клеток.

У каждого человека в кишечнике находятся свои индивидуальные штаммы (аутоштаммы) лактобацилл, бифидобактерий, кишечной палочки и т.д. А пробиотики изготавливают на основе «универсальных» производственных штаммов микробов. Дошедшие живыми до толстой кишки пробиотические клетки более чем в 70% случаев вступают в антагонистические взаимоотношения с аутоштаммами микроорганизмов пациента, проще говоря, обладают бионесовместимостью.

Пробиотические микробы обладают лимфоцитотоксическим действием, т.к. иммунная система пациента способна определить, какие микроорганизмы (свои или чужие) поступают в желудочно-кишечный тракт. Пробиотические микроорганизмы всегда являются чужеродными для индивидуальной микробиоты пациента.

Существовавший несколько десятилетий тезис о заместительном действии пробиотиков оказался мифом. Пробиотические клетки, дошедшие до толстой кишки в жизнеспособном состоянии, не приживаются в слизистой оболочке кишечника.

В пробиотиках основным действующим началом оказались не микробные клетки, как априорно считалось ранее, а продукты их жизнедеятельности — экзометаболиты, а сами микробные клетки только тормозят процесс восстановления микробиоты при дисбактериозе.

Одновременный прием тех или иных пробиотиков с антибиотиками, о чем постоянно твердят телевизионные рекламные ролики, на самом деле является абсурдным с научной точки зрения и необоснованным. Пробиотические клетки чувствительны к большинству антибиотиков даже в тех небольших концентрациях, которые создаются антибиотиками в крови, а в кишечнике концентрации антибиотиков создаются в десятки-сотни раз выше. Очевидно, что такая реклама вводит потребителя в заблуждение и, видимо, преследует только коммерческие цели.

Получены убедительные доказательства того, что чужеродные пробиотические микроорганизмы обладают биологически опасным потенциалом – при повышенных дозировках способны инициировать транслокацию кишечной микробиоты в брюшную полость и кровоток экспериментальных животных, приводящей к их гибели от инфекционно-токсического шока. При этом культуры аутоштаммов кишечной микробиоты, вводимые в тех же дозах, патологических реакций не вызывают.

Извечный российский вопрос — что делать?
Ответ простой, и в настоящее время он находит полное понимание и согласие у специалистов в данной области — поддерживать и восстанавливать свою собственную индивидуальную микробиоту, ту, которая сформировалась у вас после рождения. Это значительно эффективнее и безопаснее, чем пытаться заселить кишечник «хорошими», но чужими штаммами микроорганизмов!

Самое важное, что этот вывод многократно доказан и научно обоснован.

Достигнуть этого можно только:

• Путем использования узконаправленных пребиотиков, т.е. препаратов, в составе которых отсутствуют живые микробы, но есть вещества, селективно стимулирующие размножение индивидуальной микробиоты пациента. Данный класс препаратов представлен на российском рынке. Наиболее эффективным и изученным из них являются Стимбифид.
• Путем использования метабиотиков (метаболитных пробиотиков), т.е. препаратов, содержащих продукты жизнедеятельности микроорганизмов нормальной микробиоты, — экзометаболитов. Данный класс современных препаратов находится на стадии разработки.
• Путем использования композиции пребиотиков и метабиотиков (метапребиотиков), т.к. механизмы действия у них разные, а цель одна – эффективное и безопасное поддержание и восстановление индивидуальной (индигенной) микробиоты ЖКТ. Первым в мире и наиболее изученным метапребиотиком является Стимбифид плюс.

Пребиотики и метабиотики имеют неоспоримые преимущества перед препаратами, содержащими живые микробы (пробиотиками), а именно:

• Высокая биодоступность, т.к. пребиотические вещества доходят до толстой кишки на 95-97% в неизменном виде (у пробиотиков — менее 0,00000001%). На них в отличие от пробиотиков не влияют агрессивные факторы желудочно-кишечного тракта — кислотность, ферменты, желчь, перекисные соединения, иммуноглобулины и т.д.
• В отличие от пробиотических микробов пребиотики не вступают в конфликт (антагонистические взаимоотношения) с собственной микробиотой пациента, они, наоборот, служат эксклюзивной пищей для нее.
• После ферментации (утилизации) собственными штаммами нормобиоты пациента пребиотики создают благоприятные метаболические условия для её дальнейшего существования в активном состоянии путем закисления внутриполостной среды (снижения pH).
• Пребиотики и метабиотики в отличие от пробиотиков не только можно, но и нужно при необходимости принимать одновременно с антибиотиками. Во-первых, антибактериальные препараты не инактивируют пребиотики и метабиотики, т.к. в них нет живых клеток, а во-вторых, одновременный прием позволяет защитить кишечную микробиоту пациента от негативного сопутствующего воздействия антибиотиков, назначенных при инфекционной патологии других органов.

Этот очень важный вывод научно обоснован в экспериментальных работах группы российских ученых и получил подтверждение в клинической практике Учебно-научного медицинского центра УД Президента РФ.

И самое главное, пребиотики и метабиотики поддерживают и восстанавливают собственную кишечную микробиоту пациента, а не пытаются безрезультатно заселить слизистую кишечника «хорошими», но чужими для него штаммами микроорганизмов. Процесс восстановления индигенной (собственной) микробиоты всегда протекает наиболее эффективно и безопасно, т.к. она является составной частью сформировавшегося микробиоценоза еще с рождения индивидуума и ей не нужно «проходить паспортный контроль» перед иммунной системой и организмом в целом.

Метапребитики, а именно Стимбифид плюс, существенно повышают колонизационную резистентность слизистой оболочки ЖКТ, приводя к выраженному противоинфекционному эффекту: в желудке – к эрадикации хеликобактер пилори (в виде монотерапии!), а в кишечнике – к блокированию бактериальных кишечных инфекций (сальмонеллёза, кишечного иерсиниоза, псевдотуберкулёза и токсигенного эшерихиоза).

C глубоким уважением, президент научного общества «Микробиота» Чичерин И.Ю.

В дополнение к написанному: 

В последнее время не только у врачей и учёных сформировалось понимание того, как правильно поддерживать и восстанавливать кишечную микробиоту, но и у широкой общественности появилось аргументированное мнение, что настойчиво рекламируемые пробиотики не решают лечебных проблем и служат только коммерческим целям их производителей. Смотрите сюжет одного из центральных каналов российского ТВ. 

doi: 10.21518/2079-701X-2021-4-136-143 Обзорная статья / Review article

Современные подходы к коррекции микробиоты кишечника

Н.В. Стуров, ORCID: 0000-0002-3138-8410, sturov-nv@rudn.ru С.В. Попов®, ORCID: 0000-0002-0567-4616, servit77@yandex.ru В.А. Жуков, ORCID: 0000-0001-9995-264X, vladimirzh94@gmail.com

Российский университет дружбы народов; 117198, Россия, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6 Резюме

В статье представлены современные данные о формировании, структуре, функциях и возможностях коррекции кишечной микробиоты. Кишечная микробиота является совокупностью живых организмов, населяющих кишечник человека и формирующих сложную микроэкологическую систему, выполняющую множество функций. Известно, что на состав и состояние кишечной микробиоты оказывают влияние факторы окружающей среды, такие как диета и образ жизни, а также особенности организма человека, включая генетическую предрасположенность. Нарушение в данной системе (дисбиоз) может спровоцировать развитие ряда заболеваний и патологических состояний, при которых коррекция кишечной микробиоты может оказаться перспективной терапевтической стратегией. Наиболее распространенными методами коррекции дисбиоза являются соблюдение диеты, применение про- и пребиотиков и трансплантация фекальной микробиоты. Диета оказывает влияние на качественно-количественный состав и функции кишечной микробиоты, активность отдельных ее представителей. Пробиотики используются для модуляции, сохранения кишечной микробиоты при дисбиозе, а также для профилактики его развития. Трансплантация фекальной микробиоты осуществляется путем переноса микробиоты от здорового донора. Данный метод является одним из эффективных способов лечения инфекции Clostridium difficile. В данной обзорной статье также представлены результаты применения трансплантации фекальной микробиоты у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника и печеночной энцефалопатией. Показано, что после трансплантации наблюдается быстрое изменение состава кишечной микробиоты, которая становится сходной с микробиотой здорового донора. Каждый из перечисленных способов коррекции демонстрирует различную степень влияния на кишечную микробиоту, а их терапевтическая эффективность зависит от непосредственных характеристик используемых методик, а также конкретного заболевания и требует дальнейшего изучения.

Ключевые слова: кишечная микробиота, дисбиоз, коррекция микробиоты, диета, пробиотики, трансплантация фекальной микробиоты

Благодарности. Работа выполнена в рамках НИР №033802-0-000 «Исследование микрофлоры кишечника и методов ее коррекции у пациентов с заболеваниями почек и мочевыводящих путей».

Для цитирования: Стуров Н.В., Попов С.В., Жуков В.А. Современные подходы к коррекции микробиоты кишечника. Медицинский совет. 2021;(4):136-143. doi: 10.21518/2079-701X-2021-4-136-143.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Modern approaches to the correction of the gut microbiota

Nikolay V. Sturov, ORCID: 0000-0002-3138-8410, sturov-nv@rudn.ru

Sergey V. Popov®, ORCID: 0000-0002-0567-4616, servit77@yandex.ru

Vladimir A. Zhukov, ORCID: 0000-0001-9995-264X, vladimirzh94@gmail.com

Peoples’ Friendship University of Russia; 6, Miklukho-Maklai St., Moscow, 117198, Russia

Abstract

The article presents modern data on the formation, structure, functions and possibilities of correction of the gut microbiota. The gut microbiota is a collection of living organisms that inhabit the human intestine and form a complex microecological system that performs many functions. It is known that the composition and state of the gut microbiota is influenced by both environmental factors, such as diet and lifestyle, and the human body, including genetic predisposition. A violation in this system (dysbiosis) can provoke the development of a number of diseases and pathological conditions, in which the correction of the gut microbiota may be a promising therapeutic strategy. The most common methods of correcting dysbiosis are dieting, the use of pro-and prebiotics, and fecal microbiota transplantation. The diet affects the qualitative and quantitative composition and functions of the gut microbiota, the activity of its individual representatives. Probiotics are used to modulate, preserve the gut microbiota in dysbiosis, as well as to prevent its development. Fecal microbiota transplantation is performed by transferring the microbiota from a healthy donor. This method is one of the most effective ways to treat Clostridium difficile infection. This review article also presents the results of fecal microbiota transplantation in patients with inflammatory bowel disease and hepatic encephalopathy. It is shown that after transplantation, there is a rapid change in the composition of the gut microbiota, which becomes similar to the microbiota of a healthy donor. Each of these methods of correction demonstrates a different degree of influence on the gut

136 МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ 2021;(4):136-143

© Стуров Н.В., Попов С.В., Жуков В.А., 2021

microbiota, and their therapeutic effectiveness depends on the direct characteristics of the methods used, as well as the specific disease and requires further study.

Keywords: gut microbiota, dysbiosis, microbiota correction, diet, probiotics, fecal microbiota transplantation

Acknowledgments. This paper prepared according to Research Project №№033802-0-000 «Study of intestinal microflora and methods of its correction in patients with kidney and urinary tract diseases».

For citation: Sturov N.V., Popov S.V., Zhukov V.A. Modern approaches to the correction of the gut microbiota. Meditsinskiy sovet = Medical Council. 2021;(4):136-143. (In Russ.) doi: 10.21518/2079-701X-2021-4-136-143.

Conflict of interest: the authors declare no conflict of interest.

ВВЕДЕНИЕ

Кишечная микробиота (КМ) представляет собой совокупность микроорганизмов, населяющих кишечник человека. Помимо бактерий, микробиоту составляют археи и простейшие, вирусы и грибы, а также некоторые нематоды. Данные микроорганизмы образуют собственные микроэкологические ниши, формируя сложную и динамичную систему. Наибольшее количество исследований посвящено изучению бактериального состава КМ [1]. По оценкам специалистов, в состав КМ входят порядка 1014 бактерий, большинство которых являются анаэробами (соотношение между аэробами и анаэробами в норме около 1:10) [1, 2]. Они подразделяются на облигатных (резидентных) представителей, постоянно присутствующих в организме человека и выполняющих основные для человека функции, и транзиторных (факультативных), состав которых непостоянен [1]. КМ начинает формироваться еще во внутриутробном периоде и претерпевает ряд последовательных изменений [3]. Известно, что микробный профиль матери является одним из первоначальных факторов, влияющих на формирование КМ новорожденных. Большое значение имеют также способ родоразреше-ния (кесарево сечение или роды через естественные пути), способ кормления (грудное молоко или вскармливание с помощью смеси), использование антибиотиков, время введения твердой пищи и прекращения кормления грудью [3, 4]. При родоразрешении путем кесарева сечения, в отличие от родов через естественные пути, состав КМ новорожденного меньше похож на материнский и чаще включает представителей микробиоты кожи и полости рта, а также бактерии из операционной [5]. После рождения в КМ новорожденного временно преобладают Enterobacteriaceae и Staphylococcus [6]. Далее, на время грудного кормления, в микробиоте наблюдается преобладание Bifidobacterium, которое продолжается до введения в рацион питания ребенка твердой пищи и прекращения кормления грудью. Начинает формироваться КМ взрослого типа с соответствующим разнообразием видов и набором функций, который окончательно формируется к трехлетнему возрасту [3, 7]. Становление микробиоты в младенчестве является важным этапом в развитии иммунной системы. Известно, что нарушение этого процесса может иметь долгосрочные последствия, способствовать развитию заболеваний в более позднем возрасте, включая воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), различные аллергии и бронхиальную астму [8].

Состав и состояние КМ зависят от влияния как факторов окружающей среды, таких как диета и образ жизни, так и организма хозяина, включая генетическую предрасположенность. Известно, что существует комплекс взаимодействий представителей КМ между собой и с макроорганизмом [9-12]. Контроль микробиоты со стороны макроорганизма осуществляется посредством следующих механизмов: воздействие на микроорганизмы механических факторов (десквамация эпителия слизистых оболочек, влияние секретов и перистальтики); выработка активных химических веществ (соляной кислоты желудочного сока, кишечного сока, желчных кислот в тонкой кишке, щелочного секрета слизистой оболочки тонкой кишки); выделение бактерицидных секретов слизистых оболочек; подавление адгезии бактерий на слизистых оболочках секреторными антителами класса IgA [10]. В кишечнике здорового взрослого человека доминирующими представителями являются бактерии филотипов Firmicutes (включая Lactobacillus) и Bacteroidetes, составляющих около 90% бактериальной структуры КМ. Меньшая часть приходится на Actinobacteria (включая Bifidobacterium), Proteobacteria, Verrucomicrobia и Fusobacteria (табл.) [13, 14]. Между тем здоровая микро-биота не является идеальным и строго установленным набором конкретных микроорганизмов. Комплекс функций в определенной среде может выполняться различными представителями КМ у людей, образуя «здоровое функциональное ядро». Исследование и определение необходимых и достаточных наборов микробов и их нормальных диапазонов, которые выполняют данные функции и поддерживают здоровье носителя, является важным и перспективным предметом изучения [15, 16]. Одной из потенциальных характеристик, свойственных здоровой КМ, является ее устойчивость к внешним факторам и способность к поддержанию нормального функционального состояния [15].

Здоровая КМ выполняет множество функций и поддерживает состояние гомеостаза. Она продуцирует ферменты и участвует в метаболизме желчных кислот, белков, липи-дов и углеводов, способствуя перевариванию пищи и усиливая перистальтику кишечника, а также синтезирует витамины (включая синтез небольшого количества витамина В12 лакто- и пропионобактериями) и незаменимые аминокислоты. Нормальная КМ поддерживает целостность слизистого барьера кишечника и играет важную роль в формировании иммунитета и защите макроорганизма от патогенов [9]. Комплексная защита от колонизации патогенами реализуется посредством активации иммунных механиз-

Таблица. Качественно-количественный состав микробиоты толстого кишечника у здоровых людей* Table. Qualitative and quantitative composition of the colon microbiota in healthy people

Возраст, годы

Виды микроорганизмов <1 1-60 >60

Содержание, КОЕ/г фекалий

Бифидобактерии 1010-1011 109-1010 108-109

Лактобактерии 106-107 107-108 106-107

Бактероиды 107-108 109-1010 1010-1011

Энтерококки 105-107 105-108 106-107

Фузобактерии <106 108-109 108-109

Эубактерии 106-107 109-1010 109-1010

Пептострептококки <105 109-1010 1010

Клостридии «103 «105 «106

E. coli типичные 107-108 107-108 107-108

E. coli лактозонегативные <105 <105 <105

E. coli гемолитические 0 0 0

Другие условно-патогенные энтеробактерии (Klebsiella, Enterobacter, Hafhia, Proteus и др.) <104 <104 <104

Стафилококк золотистый 0 0 0

Стафилококки (сапрофитный, эпидермальный) «104 «104 «104

Дрожжеподобные грибы рода Candida «103 «104 «104

Неферментирующие бактерии (Pseudomonas, Acinetobacter и др.) «103 «104 «104

* Согласно ОСТ 91500.11.0004-2003 «Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника».

мов (в частности, индукции продуцирования антител класса IgA), препятствия адгезии и конкуренции за локусы обитания и питательные вещества, а также синтеза ряда веществ, подавляющих рост и размножение патогенов, прежде всего органических кислот, перекиси водорода и других биологически активных субстанций [9, 14]. Важными продуктами жизнедеятельности КМ являются короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК), такие как ацетат, бутират и пропионат. Известно, что бутират, образующийся в результате метаболических процессов в основном представителями Firmicutes и Actinobacteria, способствует поддержанию барьерной функции кишечника, может препятствовать миграции бактерий и обладает противовоспалительной и противоопухолевой активностью, участвуя в модуляции регуляторных Т-клеток, а также сдерживая пролиферацию и избирательно способствуя апоптозу клеток [17-19].

Состав и функции КМ могут быть нарушены при дис-биозе. Данное состояние обуславливает снижение общего микробного разнообразия, нарушение защитных свойств микробиоты, а также рост условно-патогенных и патогенных микробов и их преобладание в экосистеме [20, 21]. Нарушаются обменные процессы КМ, в результате бакте-

риальной ферментации ароматических аминокислот образуются токсичные соединения, такие как нитриты, аммиак, полиамины, сульфиды и пр. Данные вещества обладают провоспалительной и канцерогенной активностью, участвуя в процессах алкилирования ДНК и окислительного стресса, а также нарушая обмен КЦЖК, в частности бутира-та. Некоторые патогены способны использовать полиамины для повышения вирулентности [19, 22]. Обменные процессы изменяются также вследствие нарушения метаболизма и синтеза витаминов. Снижение количества Bifidobacterium ведет к дефициту витамина B2, что сопровождается различными заболеваниями кожи [23]. Известно, что на состав КМ может влиять употребление и концентрация витамина D в крови. Изучается возможность прямого влияния витамина D на бактерии, а также связь данных взаимоотношений с развитием аутоиммунных заболеваний [24, 25]. Дисбиоз ассоциирован с различными заболеваниями, такими как ВЗК, синдром раздраженного кишечника (СРК), первичный склерозирую-щий холангит, хронический запор, осмотическая диарея, инфекции мочевыводящих путей, метаболический синдром и ожирение, колоректальный рак [19, 26-28]. Обсуждается роль нарушений КМ в развитии ревматоид-

ного артрита, рассеянного склероза, анкилозирующего спондилоартрита, системной красной волчанки и псориаза [29]. Коррекция нарушений микробиоты возможна с помощью модификации диеты, применения про- и пре-биотиков, а также трансплантации фекальной микробиоты (ТФМ) и других альтернативных методик.

ДИЕТА

Диета является одним из основополагающих факторов, влияющих на состав и функции КМ [17]. Каждый тип макроэлементов (белки, жиры, углеводы и пищевые волокна) специфическим образом влияет на качественно-количественный состав КМ и функции ее представителей [27]. Диета, основанная на продуктах растительного происхождения (овощи, фрукты, бобовые, злаковые), с употреблением достаточного количества пищевых волокон и ограничением в рационе или полным исключением мяса и яиц положительно влияет на общее микробное разнообразие. Такой рацион способствует увеличению в составе КМ количества полезных, продуцирующих бутират бактерий филотипа Firmicutes (в т.ч. Lactobacillus spp., Ruminococcus spp., Eubacterium rectale, Faecalibacterium prausnitzii и Roseburia spp), а также Actinobacteria (Bifidobacterium spp.) [27, 30-32]. Употребление в пищу мяса, яиц и молока отрицательно сказывается на общем микробном разнообразии. Данный тип питания с употреблением продуктов животного происхождения, высоким содержанием жиров и недостатком в пищевых волокнах уменьшает количество полезных Firmicutes, а также стимулирует рост патогенов в КМ. Краткосрочная диета подобного типа также способна оказывать влияние на КМ. В результате увеличивается количество гнилостных протеолитических бактерий (в основном Bacteroides), развивается гнилостный дисбиоз. Образуются токсичные соединения (аммиак, амины и фенолы), повышается риск развития ряда заболеваний [27, 30, 32-34].

В исследовании P. Smith-Brown et al. было проанализировано влияние продуктов питания на КМ 37 детей в возрасте 2-3 лет. Потребление молочных продуктов было ассоциировано со снижением микробного разнообразия, а потребление овощей было связано с увеличением относительной численности представителей рода Lachnospira. Также наблюдалась положительная корреляция между потреблением растительных белков (соя, бобовые и орехи) и относительной численностью Bacteroides xylanisolvens, которая в отличие от большинства других видов Bacteroides неспособна разлагать крахмал. Рост Bacteroides xylanisolvens, предположительно, является следствием того, что соевые бобы, послужившие источником питания для данного вида, содержат очень мало крахмала в отличие от большинства других бобовых [35]. Подобные результаты были продемонстрированы в работе F. De Filippis et al., где диета на основе растительных продуктов была связана с увеличением рода Lachnospira и Prevotella. При этом наблюдалась положительная корреляция между употреблением продуктов животного происхождения и содержанием в КМ Ruminococcus и Streptococcus [31]. Молочные продукты

в рационе также увеличивают численность Streptococcus в КМ [31, 35]. Стоит отметить, что относительное количество родов Lachnospira, Veillonella, Faecalibacterium и Rothia снижено у детей, относящихся к группе риска развития бронхиальной астмы [36].

ПРОБИОТИКИ И ПРЕБИОТИКИ

Пробиотиками являются живые микроорганизмы, применение которых в адекватной дозировке может оказывать положительное воздействие на организм человека [37]. Для успешного использования пробиотики должны обладать способностью сохранять свои свойства при прохождении по желудочно-кишечному тракту, а также быть способными к колонизации и существованию в конкурентной среде КМ. Штаммы пробиотиков должны принадлежать к видам, содержащимся в составе здоровой КМ в естественных условиях. Такие препараты должны быть безопасны, демонстрировать клиническую эффективность и оставаться стабильными при хранении. Пробиотики используются как для модуляции и сохранения КМ при дисбиозе, так и для профилактики ее нарушения [20, 38]. Благоприятное влияние пробиотических штаммов реализуется через иммунологические (активация макрофагов, стимулирование выработки IgA, модулирование цитокинового ответа и повышение толерантности к антигенам) и неиммунологические механизмы (метаболические процессы, участие в пищеварении, конкуренция с патогенами за локусы адгезии и питательные вещества, синтез бактериоцинов, изменение pH среды и др.) [39, 40]. Использование пробиотиков целесообразно для снижения потребности в антимикробных препаратах при некоторых инфекционных заболеваниях. Установлено, что совместное применение пробиотика с антибиотиком может обуславливать возможность сокращения продолжительности антимикробной терапии [41, 42]. Как правило, используются штаммы молочнокислых бактерий (Lactobacillus, Lactococcus, Leuconostoc, Pediococcus, Enterococcus, Streptococcus и т.д.), Bifidobacterium и Saccharomyces boulardii [43]. Lactobacillus и Bifidobacterium способны стимулировать иммунитет хозяина и способствовать образованию полезных КЦЖК. Результаты некоторых исследований демонстрируют, что пробиотики и пребиотики могут способствовать нормализации липид-ного профиля (снижение уровня общего холестерина (ОХ) и холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов, увеличение холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП)), оказывая тем самым терапевтическое и профилактическое влияние на течение сердечно-сосудистых заболеваний [44]. Пробиотики (L. lactis, Bifidobacterium) секретируют аналог инсулина с характерным биологическим эффектом и могут применяться при лечении сахарного диабета второго типа [44, 45]. Обсуждается также возможность применения пробиотиков при ВИЧ-инфекции [46]. Активно изучаются пробиотики нового поколения (Akkermansia muciniphila, Clostridium IV, XIVa и XVIII, Faecalibacterium prausnitzi и др.) [20, 47-49]. Показано,

что количество Akkermansia muciniphila значительно снижается при ожирении, у пациентов с сахарным диабетом и другими метаболическими нарушениями [50, 51].

В метаанализе L.E. Miller et aL, включающем 21 исследование, было показано, что пробиотики с Lactobacillus или Bifidobacterium увеличивают частоту стула у взрослых пациентов с запором [52]. Недавний систематический обзор демонстрирует также эффективность применения Lactobacillus и Bifidobacterium при СРК. Назначение этих препаратов способствовало уменьшению симптоматики (боли в животе и метеоризма) и обуславливало улучшение качества жизни пациентов [53]. Существуют также данные о благоприятном влиянии пробиотиков на течение ВЗК. Сообщается, что подобная терапия может способствовать профилактике рецидивов язвенного колита (ЯК) [54]. Метаанализ 18 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) демонстрирует терапевтический эффект от применения комбинации из 8 штаммов (Lactobacillus casei, L. plantarum, L. acidophilus, L. delbrueckii, подвид bulgaricus, Bifidobacterium longum, B. breve, B. infantis и Streptococcus salivarius) при лечении пациентов с ЯК, включенных в группу приема данных пробиотиков, и снижение частоты рецидивов [55]. В отличие от ЯК при болезни Крона применение пробиотиков на сегодняшний день не имеет убедительных доказательств эффективности [40, 56]. Существуют данные о том, что дефицит витамина D или дефект соответствующих рецепторов может ослаблять благоприятное воздействие от приема пробиотиков при ВЗК и СРК. Это позволяет предположить, что положительный результат при терапии с применением пробиотиков в некоторых случаях отсутствовал вследствие дефицита витамина D [57]. Определено, что применение пробиотиков оказывает положительный клинический эффект на течение хронических заболеваний почек [58]. Результаты исследований свидетельствуют об уменьшении в крови концентрации мочевины, при этом отмечается повышение содержания мочевой кислоты [59]. Известно также о положительных эффектах пробиотиков при терапии неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), нарушении всасываемости лактозы, а также при профилактике и лечении печеночной энцефалопатии и для эра-дикации Helicobacter pylori [40].

Пребиотики — это вещества, избирательно стимулирующие рост и метаболическую активность микроорганизмов, входящих в состав КМ [40]. В качестве пребиотиков используются фруктоолигосахариды, галактоолигосахариды, лак-тулоза и неперевариваемые полисахариды (инулин, целлюлоза, гемицеллюлоза, пектины и пр.) [20,44]. Большинство пребиотиков, включая фруктоолигосахариды и инулин, перевариваются бифидобактериями, что способствует стимулированию их роста [44]. Пребиотики естественным образом присутствуют в овощах, таких как артишоки, лук, цикорий, чеснок и лук-порей. Увеличение численности Latobacilli, Bacteroides, Lachnospiraceae и F. prausnitzii наблюдалось в результате дополнения рациона данными преби-отиками [27]. Комбинация пробиотика и пребиотика позволяет пробиотическим штаммам эффективнее развиваться в конкурентных условиях среды КМ. Такая комбинация

называется синбиотиком. Продуктами ферментации пребиотиков обычно являются КЦЖК [14, 20]. В систематическом обзоре, опубликованном A. Hadi et al., показано, что использование синбиотических добавок пациентами с НАЖБП может снизить массу тела, уровень сахара в крови натощак, инсулин, холестерин ЛПНП, ОХ, триглицериды, высокочувствительный С-реактивный белок, фактор некроза опухоли альфа, уровни аланинтрансаминазы и аспартат-трансаминазы. Напротив, синбиотик не оказал благоприятного воздействия на индекс массы тела (ИМТ), окружность талии и уровни холестерина ЛПВП [60]. Необходимо отметить, что результаты проведенных к настоящему времени исследований про- и пребиотиков гетерогенны и эффект от их применения часто зависит от тестируемых штаммов пробиотиков [44].

В систематическом обзоре N. Kristensen et al. на основании анализа 7 РКИ был сделан вывод об отсутствии убедительных данных о влиянии пробиотиков на состав фекальной микробиоты. Сообщается о значительной неоднородности данных в исследованиях, при этом вопросы о механизмах влияния пробиотиков продолжают оставаться предметом дискуссий [61]. На интеграцию пробиотических штаммов в кишечнике может повлиять уже существующая КМ и состояние доступных метаболических ниш [62]. Предполагается, что пробиотики могут способствовать стабильности состава КМ и противодействию внешних факторов либо ускорять восстановление после стресса [63]. Известно, что на состав КМ воздействует множество переменных, что затрудняет определение ведущих факторов влияния и формирование гипотез [64]. Несмотря на известные благоприятные эффекты и рекомендации по практическому применению, необходимы дополнительные исследования в отношении эффективности и безопасности использования про- и пребиотиков при различных заболеваниях, а также определения их возможности влиять на состав и функции КМ, способствовать сохранению гомеостаза и защите от внешних факторов [20, 40, 63].

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ФЕКАЛЬНОЙ МИКРОБИОТЫ

Методика ТФМ представляет собой прямой перенос микробиоты от здорового донора посредством перораль-ного приема соответствующего препарата либо ректальным путем. Данный метод является важным и эффективным способом лечения инфекции Clostridium difficile, в особенности не поддающейся стандартной антибиотико-терапии. Эффективность и безопасность этой процедуры была подтверждена многими исследованиями [20, 40, 65, 66]. Показано, что после ТФМ наблюдается быстрое изменение состава фекальной микробиоты, которая становится схожей с микробиотой здорового донора. Такие изменения сохраняются как минимум до 24 нед. [67]. В настоящее время изучается возможность применения ТФМ в терапии и профилактике рецидивов ВЗК. Ряд РКИ свидетельствует об эффективности и безопасности ТФМ при ЯК. Процент достижения ремиссии в группе ТФМ составил 24-44% от общего количества пациентов

(по сравнению с 5-20% пациентов в контрольных группах). В метаанализе С. BLanchaert et а1. было определено, что значительно больше пациентов в группе ТФМ достигают клинической ремиссии, по сравнению с контрольной группой (р = 0,01): 42,1% против 22,6% [68]. В недавнем пилотном РКИ у пациентов с БК в группе пациентов, перенесших ТФМ, отмечено увеличение длительности ремиссии и улучшение эндоскопической картины [69]. Благоприятное влияние ТФМ при ВЗК подтверждается результатами недавнего систематического обзора, при этом сообщается об относительно большей эффективности процедуры при БК, чем при ЯК [70]. Имеющиеся данные об эффективности ТФМ в терапии СРК неоднозначны и противоречивы. В отдельных исследованиях имеются сообщения о возможных благоприятных эффектах данной стратегии лечения, улучшении клинической картины заболевания [71]. Между тем в ряде систематических обзоров сообщается об отсутствии убедительных доказательств эффективности ТФМ при СРК [72-74].

Одним из возможных направлений применения методики ТФМ является терапия пациентов с печеночной энцефалопатией. Э. Као et а1. сообщили о клиническом случае улучшения течения заболевания, снижении уровня аммиака в сыворотке крови и положительном влиянии на качество жизни пациента с печеночной энцефалопатией после выполнения ТФМ [75]. Эффективность ТФМ подтверждена РКИ, в которых отмечено улучшение когнитивных функций и снижение частоты госпитализаций амбулаторных пациентов с печеночной энцефалопатией [76, 77]. Показано, что после ТФМ с применением капсул, дополнительно обогащенных 1асЬпо$р’!гасеае и ^ттососсасеае, произошло увеличение микробного разнообразия в кишечнике реципиентов: увеличение ^ттососсасеае, В|АСоЬайепасеае и снижение Б^ерк>соссасеае и УеШопеНасеае двенадцатиперстной кишки (р = 0,01); уменьшение количества УеШопеНасеае в сигмовидной кишке (р = 0,04) и кале (р = 0,05) [77]. Подтверждена также возможность переноса реципиенту собственных бактериофагов донора во время ТФМ. Такие бактериофаги являются частью КМ и, предположительно, могут быть использованы в перспективе для ее коррекции. Данная гипотеза согласуется с пилотным исследованием, в котором при ТФМ был использован препарат, лишенный бактерий, что в результате оказалось

эффективным подходом при лечении инфекции Clostridium difficile [78]. Между тем следует помнить о том, что ТФМ может привести к передаче патогенных штаммов, а польза и риски этой процедуры у различных групп пациентов могут быть неоднозначными. В частности, в двух независимых клинических исследованиях у двух пожилых пациентов после ТФМ от одного донора развилась бактериемия E. coli, ассоциированная с бета-лактамазой расширенного спектра (БЛРС). В одном из данных случаев последовали развитие сепсиса и смерть пациента [79]. Поэтому для того, чтобы избежать нежелательной инфекции, необходимо проводить предварительный скрининг доноров кала, используя стандартизированные подходы [80]. В соответствии с протоколами у потенциального донора должен проводиться забор крови и кала за 4-5 дней до сбора фекалий. Проводятся тесты на вирусы гепатита (A, B и C), ВИЧ, T. pallidum, C. difficile и распространенные желудочно-кишечные патогенные бактерии и паразиты. Существуют также рекомендации по предварительной оценке эубиоти-ческого статуса фекальной микробиоты доноров с помощью ПЦР и методов секвенирования генома [20].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Структура и функциональное состояние КМ определяются генетическими факторами и влиянием окружающей среды (диеты, образа жизни). КМ здорового человека способствует поддержанию гомеостаза, участвует в обмене и синтезе полезных веществ, препятствуя развитию заболеваний. Изучение спектра бактерий, ответственных за эти функции, и их количественных характеристик является актуальным и перспективным предметом исследований. В настоящее время доказана связь развития ряда заболеваний с изменениями в КМ. Определено, что коррекция КМ возможна при назначении определенной диеты, использовании пробиотиков и пребиотиков, а также ТФМ. Для рационального применения этих методик коррекции КМ необходимы дальнейшие исследования их терапевтических и профилактических возможностей.

Поступила / Received: 02.02.2021 Поступила после рецензирования / Revised: 24.02.2021 Принята в печать / Accepted: 26.02.2021

-Список литературы / References-

1. Никонов Е.Л., Попова Е.Н. (ред.). Микробиота. М.: Медиа Сфера; 2019. 255 с. Режим доступа: https://endoexpert.ru/stati/monografiya_mikrobio-ta_pod_redaktsiey_e_l_nikonova_i_e_n_popovoy_2019/. Nikonov E.L., Popova E.N. (eds.) Mikrobiota. Moscow: Media Sfera; 2019. 255 p. (In Russ.) Available at: https://endoexpert.ru/stati/monografiya_mikrobiota_pod_ redaktsiey_e_l_nikonova_i_e_n_popovoy_2019/.

2. Sender R., Fuchs S., Milo R. Revised Estimates for the Number of Human and Bacteria Cells in the Body. PLoSBiology. 2016;14(8):e1002533.

doi: 10.1371/journal.pbio.1002533.

3. 3. Tanaka M., Nakayama J. Development of the gut microbiota in infancy and its impact on health in later life. Allergol Int. 2017;66(4):515-522. doi: 10.1016/j.alit.2017.07.010.

4. Dunn A.B.,Jordan S., Baker BJ., Carlson N.S.The Maternal Infant Microbiome: Considerations for Labor and Birth. MCN Am J Matern Child Nurs. 2017;42(6):318-325. doi: 10.1097/NMC.0000000000000373.

5. Bäckhed F., Roswall J., Peng Y., Feng О., Jia H., Kovatcheva-Datchary P. et al. Dynamics and Stabilization of the Human Gut Microbiome during the First Year of Life. Cell Host Microbe. 2015;17(6):852. doi: 10.1016/j. chom.2015.04.004.

6. Matsuki T., Yahagi K., Mori H., Matsumoto H., Hara T., Tajima S. et al. A key genetic factor for fucosyllactose utilization affects infant gut microbiota development. Nat Commun. 2016;7:11939. doi: 10.1038/ncomms11939.

7. Nuriel-Ohayon M., Neuman H., Koren O. Microbial Changes during Pregnancy, Birth, and Infancy. Front Microbiol. 2016;7:1031. doi: 10.3389/ fmicb.2016.01031.

8. Gensollen T., Iyer S.S., Kasper D.L., Blumberg R.S. How colonization by microbiota in early life shapes the immune system. Science. 2016;352(6285):539-544. doi: 10.1126/science.aad9378.

9. Thursby E., Juge N. Introduction to the human gut microbiota. Biochem J. 2017;474(11):1823-1836. doi: 10.1042/BCJ20160510.

10. Adair K.L., Douglas A.E. Making a microbiome: the many determinants

of host-associated microbial community composition. Curr Opin Microbiol. 2017;35:23-29. doi: 10.1016/j.mib.2016.11.002.

11. Hall A.B., Tolonen A.C., Xavier RJ. Human genetic variation and the gut microbiome in disease. Nat Rev Genet. 2017;18(11):690-699. doi: 10.1038/ nrg.2017.63.

12. Abdul-Aziz M.A., Cooper A., Weyrich L.S. Exploring Relationships between Host Genome and Microbiome: New Insights from Genome-Wide Association Studies. Front Microbiol. 2016;7:1611. doi: 10.3389/ fmicb.2016.01611.

13. Harmsen HJ. M., de Goffau M.C. The Human Gut Microbiota. AdvExp Med Biol. 2016;902:95-108. doi: 10.1007/978-3-319-31248-4_7.

14. Jandhyala S.M., Talukdar R., Subramanyam C., Vuyyuru H., Sasikala M., Reddy D.N. Role of the normal gut microbiota. World J Gastroenterol. 2015;21(29):8787-803. doi: 10.3748/wjg.v21.i29.8787.

15. Lloyd-Price J., Abu-Ali G., Huttenhower C. The healthy human microbiome. Genome Med. 2016;8(1):51. doi: 10.1186/s13073-016-0307-y.

16. Shafquat A., Joice R., Simmons S.L., Huttenhower C. Functional and phylo-genetic assembly of microbial communities in the human microbiome. Trends Microbiol. 2014;22(5):261-266. doi: 10.1016/j.tim.2014.01.011.

17. Nagai M., Obata Y., Takahashi D., Hase K. Fine-tuning of the mucosal barrier and metabolic systems using the diet-microbial metabolite axis.

Int Immunopharmacol. 2016;37:79-86. doi: 10.1016/j.intimp.2016.04.001.

18. Flint HJ., Duncan S.H., Scott K.P., Louis P. Links between diet, gut microbiota composition and gut metabolism. Proc Nutr Soc. 2015;74(1):13-22.

doi: 10.1017/S0029665114001463.

19. Meng X., Zhang G., Cao H., Yu D., Fang X., Vos W.M., Wu H. Gut dysbacterio-sis and intestinal disease: mechanism and treatment. J Appl Microbiol. 2020;129(4):787-805. doi: 10.1111/jam.14661.

20. Gagliardi A., Totino V., Cacciotti F., lebba V., Neroni B., Bonfiglio G. et al. Rebuilding the Gut Microbiota Ecosystem. Int J Environ Res Public Health. 2018;15(8):1679. doi: 10.3390/ijerph15081679.

21. Bäumler AJ., Sperandio V. Interactions between the microbiota and pathogenic bacteria in the gut. Nature. 2016;535(7610):85-93. doi: 10.1038/ nature18849.

22. Amabebe E., Robert F.O., Agbalalah T., Orubu E.S. F. Microbial dysbiosis-induced obesity: role of gut microbiota in homoeostasis of energy metabolism. Br J Nutr. 2020;123(10):1127-1137. doi: 10.1017/ S0007114520000380.

23. Kwak MJ., Kwon S.K., Yoon J.K., Song J.Y., Seo J.G., Chung MJ., Kim JF. Evolutionary architecture of the infant-adapted group of Bifidobacterium species associated with the probiotic function. Syst Appl Microbiol. 2016;39(7):429-439. doi: 10.1016/j.syapm.2016.07.004.

24. Shang M., Sun J. Vitamin D/VDR, probiotics, and gastrointestinal diseases. Curr Med Chem. 2017;24(9):876-887. doi: 10.2174/0929867323666161202 150008.

25. Yamamoto E.A., Jorgensen T.N. Relationships Between Vitamin D, Gut Microbiome, and Systemic Autoimmunity. Front Immunol. 2020;10:3141. doi: 10.3389/fimmu.2019.03141.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

26. Celiberto L.S., Bedani R., Rossi E.A., Cavallini D.C. U. Probiotics: The scientific evidence in the context of inflammatory bowel disease. Crit Rev Food Sci Nutr. 2017;57(9):1759-1768. doi: 10.1080/10408398.2014.941457.

27. Tidjani Alou M., Lagier J.-C., Raoult D. Diet influence on the gut microbiota and dysbiosis related to nutritional disorders. Hum Microbiome J. 2016;1:3-11. doi: 10.1016/j.humic.2016.09.001.

28. Magruder M., Sholi A.N., Gong C., Zhang L., Edusei E., Huang J. et al. Gut uropathogen abundance is a risk factor for development of bacteriuria and urinary tract infection. Nat Commun. 2019;10(1):5521. doi: 10.1038/ s41467-019-13467-w.

29. Forbes J.D., Van Domselaar G., Bernstein C.N. The Gut Microbiota in Immune-Mediated Inflammatory Diseases. Front Microbiol. 2016;7:1081. doi: 10.3389/fmicb.2016.01081.

30. Simpson H.L., Campbell BJ. Review article: dietary fibre — microbiota interactions. Aliment Pharmacol Ther. 2015;42(2):158-179. doi: 10.1111/ apt.13248.

31. Filippis F.D., Pellegrini N., Vannini L., Jeffery I.B., Storia A.L., Laghi L. et al. High-level adherence to a Mediterranean diet beneficially impacts the gut microbiota and associated metabolome. Gut. 2016;65(11):1812-1821. doi: 10.1136/gutjnl-2015-309957.

32. Sakkas H., Bozidis P., Touzios C., Kolios D., Athanasiou G., Athanasopoulou E. et al. Nutritional Status and the Influence of the Vegan Diet on the Gut Microbiota and Human Health. Medicina (Kaunas). 2020;56(2):88. doi: 10.3390/medicina56020088.

33. David L.A., Maurice C.F., Carmody R.N., Gootenberg D.B., Button J.E., Wolfe B.E. et al. Diet rapidly and reproducibly alters the human gut microbiome. Nature. 2014;505(7484):559-563. doi: 10.1038/nature12820.

34. Murphy E.A., Velazquez K.T., Herbert K.M. Influence of High-Fat-Diet on Gut Microbiota: A Driving Force for Chronic Disease Risk. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2015;18(5):515-520. doi: 10.1097/MC0.0000000000000209.

35. Smith-Brown P., Morrison M., Krause L., Davies P.S. W. Dairy and plant based food intakes are associated with altered faecal microbiota in 2

to 3 year old Australian children. Sci Rep. 2016;6:32385. doi: 10.1038/ srep32385.

36. Arrieta M.-C., Stiemsma L.T., Dimitriu P.A., Thorson L., Russell S., Yurist-Doutsch S. et al. Early infancy microbial and metabolic alterations affect risk of childhood asthma. Sci Transl Med. 2015;7(307):307ra152.

doi: 10.1126/scitranslmed.aab2271.

37. Hill C., Guarner F., Reid G., Gibson G.R., Merenstein DJ., Pot B. et al. Expert consensus document. The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotic. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2014;11(8):506-514. doi: 10.1038/nrgastro.2014.66.

38. Sebastián Domingo JJ. Review of the role of probiotics in gastrointestinal diseases in adults. Gastroenterol Hepatol. 2017;40(6):417-429.

doi: 10.1016/j.gastrohep.2016.12.003.

39. Daliri E., Lee B.H. New perspectives on probiotics in health and disease. Food Sci Hum Wellness. 2015;4(2):56-65. doi: 10.1016/j.fshw.2015.06.002.

40. Guarner F., Sanders M.E., Eliakim R., Fedorak R., Gangl A., Garisch J. et al. Probiotics and prebiotics. World Gastroenterology Organisation. 2017. Available at: https://www.worldgastroenterology.org/guidelines/global-guidelines/probiotics-and-prebiotics/probiotics-and-prebiotics-english.

41. Ouwehand A.C., Forssten S., Hibberd A.A., Lyra A., Stahl B. Probiotic approach to prevent antibiotic resistance. Ann Med. 2016;48(4):246-255. doi: 10.3109/07853890.2016.1161232.

42. Korpela K., Salonen A., Virta LJ., Kumpu M., Kekkonen R.A., de Vos W.M. Lactobacillus rhamnosus GG Intake Modifies Preschool Children’s Intestinal Microbiota, Alleviates Penicillin-Associated Changes, and Reduces Antibiotic Use. PLoS One. 2016;11(4):e0154012. doi: 10.1371/journal. pone.0154012.

43. Ivashkin V.T., Mayev I.V., Abdulganieva D.I., Alekseenko S.A., Ivashkina N.Yu., Korochanskaya N.V, et al, Practical Recommendations of Scientific Society for the Study of Human Microbiome and Russian Gastroenterological Association (RGA) for Probiotics in Treatment and Prevention of Gastroenterological Diseases in Adults. Rossiyskiy zhurnal gastroehnterologii, gepatologii, kolo-proktologii = Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology Coloproctology. 2020;30(2):76-89. (In Russ.) doi: 10.22416/1382-4376-2020-30-2-76-89.

44. Yoo J.Y., Kim S.S. Probiotics and Prebiotics: Present Status and Future Perspectives on Metabolic Disorders. Nutrients. 2016;8(3):173.

doi: 10.3390/nu8030173.

45. Sun J., Buys N. Effects of probiotics consumption on lowering lipids and CVD risk factors: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Ann Med. 2015;47(6):430-440. doi: 10.3109/07853890.20 15.1071872.

46. Kim CJ., Walmsley S.L., Raboud J.M., Kovacs C., Coburn B., Rousseau R. et al. Can Probiotics Reduce Inflammation and Enhance Gut Immune Health in People Living with HIV: Study Designs for the Probiotic Visbiome for Inflammation and Translocation (PROOV IT) Pilot Trials. HIV Clin Trials, 2016;17(4):147-157. doi: 10.1080/15284336.2016.1184827.

47. Cani P.D., Van Hul M. Novel opportunities for next-generation probiotics targeting metabolic syndrome. Curr Opin Biotechnol, 2015;32:21-27. doi: 10.1016/j.copbio.2014.10.006.

48. Patel R., DuPont H.L. New approaches for bacteriotherapy: prebiotics, new-generation probiotics, and synbiotics. Clin Infect Dis, 2015;60(2 Suppl.):108-121. doi: 10.1093/cid/civ177.

49. Martín R., Miquel S., Benevides L., Bridonneau C., Robert V., Hudault S. et al. Functional Characterization of Novel Faecalibacterium prausnitzii Strains Isolated from Healthy Volunteers: A Step Forward in the Use of F. prausnitzii as a Next-Generation Probiotic. Front Microbiol. 2017;8:1226. doi: 10.3389/fmicb.2017.01226.

50. Cani P.D., Everard A. Akkermansia muciniphila: a novel target controlling obesity, type 2 diabetes and inflammation? Med Sci (Paris), 2014;30(2):125-127. (In French) doi: 10.1051/medsci/20143002003.

51. Schneeberger M., Everard A., Gómez-Valadés A.G., Matamoros S., Ramírez S., Delzenne N.M. et al. Akkermansia muciniphila inversely correlates with the onset of inflammation, altered adipose tissue metabolism and metabolic disorders during obesity in mice. Sci Rep, 2015;5:16643. doi: 10.1038/srep16643.

52. Miller L.E., Ouwehand A.C., Ibarra A. Effects of probiotic-containing products on stool frequency and intestinal transit in constipated adults: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials.

Ann Gastroenterol, 2017;30(6):629-639. doi: 10.20524/aog.2017.0192.

53. Asha M.Z., Khalil S.F. H. Efficacy and Safety of Probiotics, Prebiotics and Synbiotics in the Treatment of Irritable Bowel Syndrome. Sultan Qaboos Univ Med J, 2020;20(1):e13-24. doi: 10.18295/squmj.2020.20.01.003.

54. Derwa Y., Gracie DJ., Hamlin PJ., Ford A.C. Systematic review with metaanalysis: the efficacy of probiotics in inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther, 2017;46(4):389-400. doi: 10.1111/apt,14203.

55. Ganji-Arjenaki M., Rafieian-Kopaei M. Probiotics are a good choice in remission of inflammatory bowel diseases: A meta analysis and systematic review. J Cell Physiol. 2018;233(3):2091-2103. doi: 10.1002/jcp,25911.

56. Oka A., Sartor R.B. Microbial-Based and Microbial-Targeted Therapies for Inflammatory Bowel Diseases. Dig Dis Sci, 2020;65(3):757-788.

doi: 10.1007/s10620-020-06090-z.

57. Luthold R.V., Fernandes G.R., Franco-de-Moraes A.C., Folchetti L.G. D., Ferreira S.R. G. Gut microbiota interactions with the immunomodulatory role of vitamin D in normal individuals. Metabolism. 2017;69:76-86. doi: 10.1016/j.metabol.2017.01.007.

58. Yacoub R., Kaji D., Patel S.N., Simoes P.K., Busayavalasa D., Nadkarni G.N. et al. Association between probiotic and yogurt consumption and kidney disease: insights from NHANES. Nutr J. 2016;15:10. doi: 10.1186/s12937-016-0127-3.

59. Firouzi S., Haghighatdoost F. The effects of prebiotic, probiotic, and synbiotic supplementation on blood parameters of renal function: A systematic review and meta-analysis of clinical trials. Nutrition. 2018;51-52:104-113.

doi: 10.1016/j.nut.2018.01.007.

60. Hadi A., Mohammadi H., Miraghajani M., Ghaedi E. Efficacy of synbiotic supplementation in patients with nonalcoholic fatty liver disease: A systematic review and meta-analysis of clinical trials: Synbiotic supplementation and NAFLD. Crit Rev Food Sci Nutr. 2019;59(15):2494-2505. doi: 10. 1080/10408398.2018.1458021.

61. Kristensen N.B., Bryrup T., Allin K.H., Nielsen T., Hansen T.H.,

Pedersen O. Alterations in fecal microbiota composition by probiotic supplementation in healthy adults: a systematic review of randomized controlled trials. Genome Med. 2016;8(1):52. doi: 10.1186/s13073-016-0300-5.

62. Satokari R. Modulation of Gut Microbiota for Health by Current and Next-Generation Probiotics. Nutrients. 2019;11(8):1921. doi: 10.3390/nu11081921.

63. Sanders M.E. Probiotics and microbiota composition. BMC Med. 2016;14(1):82. doi: 10.1186/s12916-016-0629-z.

64. Falony G., Joossens M., Vieira-Silva S., Wang J., Darzi Y., Faust K. et al. Population-level analysis of gut microbiome variation. Science. 2016;352(6285):560-564. doi: 10.1126/science.aad3503.

65. Mullish B.H., Ouraishi M.N., Segal J.P., McCune V. L., Baxter M., Marsden G.L. et al. The use of faecal microbiota transplant as treatment for recurrent or refractory Clostridium difficile infection and other potential indications: joint British Society of Gastroenterology (BSG) and Healthcare Infection Society (HIS) guidelines. Gut. 2018;67(11):1920-1941.

doi: 10.1136/gutjnl-2018-316818.

66. Saha S., Mara K., Pardi D.S., Khanna S. Long-term Safety of Fecal Microbiota Transplantation for Recurrent Clostridioides difficile Infection. Gastroenterology. 2021;(April 08). (In press) doi: 10.1053/j.gas-tro.2021.01.010.

67. Grehan MJ., Borody TJ., Leis S.M., Campbell J., Mitchell H.,

Wettstein A. Durable alteration of the colonic microbiota by the administration of donor fecal flora. J Clin Gastroenterol. 2010;44(8):551-561. doi: 10.1097/MCG.0b013e3181e5d06b.

68. Blanchaert C., Strubbe B., Peeters H. Fecal microbiota transplantation

in ulcerative colitis. Acta Gastroenterol Belg. 2019;82(4):519-528. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31950808/.

69. Sokol H., Landman C., Seksik P., Berard L., Montil M., Nion-Larmurier I. et al. Fecal microbiota transplantation to maintain remission in Crohn’s disease:

a pilot randomized controlled study. Microbiome. 2020;8(1):12. doi: 10.1186/s40168-020-0792-5.

70. Caldeira L.F., Borba H.H., Tonin F.S., Wiens A., Fernandez-Llimos F., Pontarolo R. Fecal microbiota transplantation in inflammatory bowel disease patients: A systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2020;15(19):e0238910. doi: 10.1371/journal.pone.0238910.

71. El-Salhy M., Mazzawi T. Fecal microbiota transplantation for managing irritable bowel syndrome. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2018;12(5):439-445. doi: 10.1080/17474124.2018.1447380.

72. Xu D., Chen V.L., Steiner C.A., Berinstein J.A., Eswaran S., Waljee A.K. et al. Efficacy of Fecal Microbiota Transplantation in Irritable Bowel Syndrome: A Systematic Review and Meta-Analysis. Am

J Gastroenterol. 2019;114(7):1043-1050. doi: 10.14309/ ajg.0000000000000198.

73. Ianiro G., Eusebi L.H., Black C.J., Gasbarrini A., Cammarota G., Ford A.C. Systematic review with meta-analysis: efficacy of faecal microbiota transplantation for the treatment of irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther. 2019;50(3):240-248. doi: 10.1111/ apt.15330.

74. Myneedu K., Deoker A., Schmulson M.J., Bashashati M. Fecal microbiota transplantation in irritable bowel syndrome: A systematic review and meta-analysis. United European Gastroenterol J. 2019;7(8):1033-1041. doi: 10.1177/2050640619866990.

75. Kao D., Roach B., Park H., Hotte N., Madsen K., Bain V., Tandon P. Fecal microbiota transplantation in the management of hepatic encephalopa-thy. Hepatology. 2016;63(1):339-340. doi: 10.1002/hep.28121.

76. Bajaj J.S., Kassam Z., Fagan A., Gavis E.A., Liu E., Cox I.J. et al. Fecal Microbiota Transplant from a Rational Stool Donor Improves Hepatic Encephalopathy: A Randomized Clinical Trial. Hepatology. 2017;66(6):1727-1738. doi: 10.1002/hep.29306.

77. Bajaj J.S., Salzman N.H., Acharya C., Sterling R.K., White M.B., Gavis E.A. et al. Fecal Microbial Transplant Capsules are Safe in Hepatic Encephalopathy: A Phase 1, Randomized, Placebo-Controlled Trial. Hepatology. 2019;70(5):1690-1703. doi: 10.1002/hep.30690.

78. Vemuri R., Shankar E.M., Chieppa M., Eri R., Kavanagh K. Beyond Just Bacteria: Functional Biomes in the Gut Ecosystem Including Virome, Mycobiome, Archaeome and Helminths. Microorganisms. 2020;8(4):483. doi: 10.3390/microorganisms8040483.

79. DeFilipp Z., Bloom P.P., Soto M.T., Mansour M.K., Sater M.R.A., Huntley M. H et al. Drug-Resistant E. coli Bacteremia Transmitted by Fecal Microbiota Transplant. N Engl J Med. 2019;381(21):2043-2050. doi: 10.1056/ NEJMoa1910437.

80. Cammarota G., Ianiro G., Tilg H., RajiliC-Stojanovic M., Kump P., Satokari R. et al. European consensus conference on faecal microbiota transplantation in clinical practice. Gut. 2017;66(4):569-580. doi: 10.1136/ gutjnl-2016-313017.

Информация об авторах:

Стуров Николай Владимирович, к.м.н., доцент, заведующий кафедрой общей врачебной практики, заместитель директора по учебной работе Медицинского института, Российский университет дружбы народов; 117198, Россия, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6; sturov-nv@ rudn.ru

Попов Сергей Витальевич, д.м.н., профессор кафедры общей врачебной практики Медицинского института, Российский университет дружбы народов; 117198, Россия, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6; servit77@yandex.ru

Жуков Владимир Андреевич, аспирант кафедры общей врачебной практики Медицинского института, Российский университет дружбы народов; 117198, Россия, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6; vladimirzh94@gmail.com

Information about the authors:

Nikolay V. Sturov, Cand. Sci. (Med.), Associate Professor, Head of the Department of General Practice, Deputy Director of Medical Institute, Peoples’ Friendship University of Russia; 6, Miklukho-Maklai St., Moscow, 117198, Russia; sturov-nv@rudn.ru

Sergey V. Popov, Dr. Sci. (Med.), Professor of the Department of General Practice of Medical Institute, Peoples’ Friendship University of Russia; 6, Miklukho-Maklai St., Moscow, 117198, Russia; servit77@yandex.ru

Vladimir A. Zhukov, Graduate Student of the Department of General Practice of Medical Institute, Peoples’ Friendship University of Russia; 6, Miklukho-Maklai St., Moscow, 117198, Russia; vladimirzh94@gmail.com